依帕司他合成工艺优化

颜世强，郭 伟，何淑旺，曹焕英，解春文，王楚尧

（山东达因海洋生物制药股份有限公司，山东 威海 264300）

依帕司他（epalrestat，1），化学名5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-2-硫代-2, 4-噻唑二酮-3-乙酸，是由日本小野药品工业株式会社开发，并于1992年1月21日首次在日本上市。依帕司他是一种可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，作用于与糖尿病并发症发病机制相关的多元醇通路。多元醇通路的激活被认为是糖尿病并发症的主要成因之一，过多的葡萄糖被醛糖还原酶转化为山梨醇和果糖，使二者大量沉积于周围神经，从而导致周围神经病变。醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶活性，减少山梨醇和果糖在周围神经沉积，从而有效改善糖尿病引起的周围神经病变。作为目前市场上唯一有效的脑渗透性醛糖还原酶抑制剂，依帕司他用于治疗糖尿病并发症，如神经病变、角膜上皮病变、视网膜病变和微血管病变等[1-5]。

目前，合成依帕司他主要由 3-羧甲基绕丹宁与α-甲基肉桂醛进行缩合反应而制得：（1）以冰醋酸为反应溶剂，醋酸钠为催化剂，3-羧甲基绕丹宁与α-甲基肉桂醛发生缩合反应合成依帕司他[6-8]。该合成方法使用冰醋酸为反应溶剂，冰醋酸具有刺激性和强腐蚀性，工业上大量使用冰醋酸非常不便且易引发安全事故；另外，大量冰醋酸导致危废处理难度增加，不利于环保。此法在安全性和环保方面均有较大隐患，不适宜工业化放大生产。（2）以乙醇或异丙醇为反应溶剂，采用氨水作为催化剂、3-羧甲基绕丹宁与α-甲基肉桂醛发生缩合反应合成依帕司他[9-10]。此法虽避免了使用强腐蚀性溶剂冰醋酸，但催化剂氨水的用量很大，因此也存在大规模工业化生产时的环保问题。（3）以甲醇为反应溶剂，采用三乙胺作为催化剂、3-羧甲基绕丹宁与α-甲基肉桂醛加热反应生成依帕司他三乙胺盐；依帕司他三乙胺盐再用盐酸酸化制备得到依帕司他粗品；最后依帕司他粗品采用羟基丙酮—纯化水—枸橼酸体系重结晶，得依帕司他原料药[11]。此生产工艺由3道生产工序组成，且最后的重结晶工序采用的结晶体系较复杂，不利于结晶溶剂的回收再利用。

本研究在上述文献的基础上，经前期大量试验探索，进一步优化依帕司他工艺（见图1）。重点考察了缩合反应碱性催化剂、反应溶剂和精制溶剂等条件对合成工艺的影响。与文献报道的合成工艺比较，优化后的制备工艺采用纯化水为反应溶剂，安全环保，符合当前绿色化学和可持续发展理念；优化后的制备工艺缩短了生产工序，操作简单，适合工业化生产。

图1 依帕司他的合成路线

1 材料

1.1 仪器

Inova-600超导核磁共振波谱仪（美国Varian，内标TMS）；MP490熔点仪（中国海能仪器）；Agilent 1260高效液相色谱仪（美国Agilent）；Agilent 6460串联液质谱联用仪（美国Agilent）。

1.2 药品与试剂

3-羧甲基绕丹宁（沧州那瑞化学科技有限公司，纯度99 %）；α-甲基肉桂醛（应城武瀚有机材料有限公司，纯度98 %）；3-二甲氨基丙胺（阿达玛斯试剂，纯度99 %）；聚乙二醇400（国药试剂，化学纯，PEG400）；浓盐酸（南京化学试剂，优级纯）；其余试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 依帕司他粗品的合成

将320 ml纯化水和80 ml聚乙二醇400混合后，于室温搅拌条件下加入3-羧甲基绕丹宁（15.3 g，80 mmol）和α-甲基肉桂醛（14.0 g，96 mmol），搅拌均匀后滴加3-二甲氨基丙胺（DMAPA）（8.0 ml，64 mmol）。滴加完毕，升温至60 ℃后保温搅拌2 h。关闭加热自然冷却、在关闭加热的同时滴加浓盐酸20 ml，自然冷却至室温后过滤，将得到的滤饼用100 ml纯化水淋洗，40 ℃真空干燥2 h，得依帕司他粗品黄色固体（24.5 g，96 %）。

2.2 依帕司他精制

将依帕司他粗品（16.0 g，50 mmol）与100 ml甲醇混合，60 ℃保温搅拌2 h，自然冷却至室温后，过滤，将滤饼用20 ml甲醇淋洗，40 ℃真空干燥2 h，得依帕司他（13.9 g，87 %）。纯度为99.87 %（HPLC面积归一化法）。mp；222.9～ 224.8 ℃；MS（m/z）：320.1 [M+H]+；1H NMR（600 MHz, CDCl3） δ 13.46（br, 1H），7.63（s,1H），7.49～7.38（m, 6H），4.73（s, 2H），2.23（s, 3H）；13C NMR（150 MHz, CDCl3） δ 193.25，170.04，167.35，144.23，140.10，136.04，133.34，129.59，128.66，128.57，121.31，45.11，16.19。

3 结果与讨论

3.1 碱性催化剂的筛选

本研究对3-羧甲基绕丹宁与α-甲基肉桂醛经缩合反应合成依帕司他所需的碱性催化剂进行系统研究：选用文献报道的异丙醇作为反应溶剂，筛选有机碱性催化剂20种，结果见表1。

表1 缩合反应碱性催化剂筛选

由表1可见，碱性催化剂二甲基乙二胺、2-二甲氨基乙胺和3-二甲氨基丙胺的催化效果最好，其粗品收率均在90 %以上。在综合考虑催化剂价格、催化剂安全性、三废处理难易程度以及后续产品精制等多方面因素基础上，最终选择价廉易得的大宗化工原料3-二甲氨基丙胺作为缩合反应的催化剂以替代现有文献中使用的三乙胺、氨水或醋酸钠。

3.2 反应溶剂的考察

在选定缩合反应所采用的碱性催化剂后，本研究对缩合反应所采用的反应溶剂进行考察，结果见表2。

表2 缩合反应溶剂考察

由表2可见，选用3-二甲氨基丙胺作为缩合反应的催化剂，文献报道的乙醇或异丙醇作为反应溶剂可很好地实现制备依帕司他。可喜的是，采用纯化水作为反应溶剂，聚乙二醇作为相转移催化剂同样可实现合成依帕司他。在综合考虑环保要求、生产安全和后续产品精制等多方面因素基础上，最终选择H2O : PEG400= 8 : 2作为反应的溶剂体系。

3.3 对依帕司他合成工艺的主要改进

3.3.1 采用价廉易得的大宗化工原料3-二甲氨基丙胺作为缩合反应的催化剂以替代现有文献中使用的三乙胺、氨水或醋酸钠。改进后的合成工艺不仅可降低反应温度、缩短反应时间，且大大提高反应收率并提升粗品的产品质量。

3.3.2 采用纯化水为反应溶剂，PEG400作为相转移催化剂，安全环保。二者均为工业生产中国家大力提倡的绿色环保溶剂，溶剂的升级替代不仅符合产业发展的大势，且契合当前国家大力提倡的绿色发展理念。

3.3.3 依帕司他粗品的精制采用甲醇为溶剂以替代现有专利中使用的羟基丙酮-纯化水-枸橼酸精制体系。单一溶剂的使用，利于回收再利用。