右美托咪定联合限制性液体复苏在重症颅脑损伤患者院前急救中的应用效果▲

苑广超 张维义 王俊婷 王 芳 夏 维

(1 湖北省武汉市中医医院麻醉科，武汉市 430014，电子邮箱：43724048@qq.com；2 华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北省武汉市 430000)

重症颅脑损伤(severe traumatic brain injury,STBI)是在外界暴力作用下引发的脑组织器质性损害，患者昏迷时间长，残疾率与病死率均较高。目前急诊医学领域已建立一套相对全面的急救医疗服务体系，通过院前急救、院内急诊、加强监护单元3个环节，部分高危STBI患者的生命得以挽救[1]。然而，STBI患者早期往往伴有严重的失血性创伤，血容量减少可提高代偿性心脏泵血效率，上调内源性血管收缩因子表达，促使血液从外周组织流向心、脑、肺等关键脏器，从而引发微循环障碍与外周脏器功能衰竭等并发症[2]。液体复苏被证实是治疗创伤性出血的有效方法，既往临床上多将血容量与血压恢复至正常范围作为液体复苏的重要目标。但近年来的研究表明，大量输注复苏液体可导致患者出现凝血功能障碍与代谢性酸中毒，增加患者死亡的风险[3]。右美托咪定是临床上常用的镇痛、镇静药物，可有效地阻断疼痛信号传导，并抑制交感神经活性[4]，理论上能协同液体复苏治疗使患者的生命体征恢复正常。因此，本研究分析右美托咪定联合限制性液体复苏在STBI患者院前急救中的应用效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2017年1月至2018年12月期间武汉市中医医院和华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊救治的93例STBI患者的临床资料。纳入标准：(1)符合STBI的诊断标准[5]；(2)年龄在18～60岁之间；(3)入院时Glasgow昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)[6]评分为3～8分；(4)临床资料完整。排除标准：(1)伴有高血压、冠心病等影响血流动力学的疾病的患者；(2)近1个月服用过影响凝血功能的药物的患者；(3)受伤前已合并脑血管疾病或肾脏疾病的患者；(4)对本研究使用的药物有过敏反应的患者；(5)受伤濒死的患者。根据急救方法将患者分为对照组、观察组与联合组，每组31例。联合组中男性22例、女性9例，患者年龄为24～59(36.0±7.5)岁；受伤原因：交通伤17例，跌落伤7例，打击伤3例，其他伤4例。观察组中男性20例、女性11例，患者年龄为25～57(35.8±7.1)岁；受伤原因：交通伤19例，跌落伤6例，打击伤3例，其他伤3例。对照组中男性22例、女性9例，患者年龄为22～56(35.4±7.3)岁；受伤原因：交通伤18例，跌落伤8例，打击伤2例，其他伤3例。3组患者的上述一般临床资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究已经过医院医学伦理委员会审批，患者与家属对本研究知情同意。

1.2 治疗方法 现场评估患者的伤情，常规开放气道，清理呼吸道分泌物或异物以确保气道通畅，妥善处理伤口并尽快建立静脉通道。对照组以早期、大量、快速为补液原则，给予积极液体复苏治疗，加压输注6%羟乙基淀粉氯化钠溶液(山东齐都药业有限公司，国药准字H20103690；生产批号：160510)，15 min内输注500 mL,尽快恢复患者血压，直至平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)升至75～80 mmHg或收缩压达到100 mmHg。观察组给予限制性液体复苏治疗，同样加压输注6%羟乙基淀粉氯化钠溶液，15 min内输注500 mL,如监测到患者MAP升至60～70 mmHg或收缩压达到90 mmHg，将输注速率控制在0.5倍失血量/30 min以内，血压达到上述目标后的最大总输液量需≤500 mL，彻底止血后再给予充分复苏。联合组在观察组治疗的基础上给予微量泵注0.2～0.7 μg/(kg·h)右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20090248；生产批号：160301)，根据心率变化调节泵注速率，如心率未降至100 次/min，泵注速率可维持在0.5～0.7 μg/(kg·h)，心率达到正常范围(60～100次/min)后，可调节泵注速率至0.2～0.4 μg/(kg·h)。所有患者在转运过程中严密监测意识、瞳孔与生命体征变化，确保呼吸顺畅，维持损伤部位处于功能体位，观察伤口渗血情况并保障输液通道通畅，入院后进入急救绿色通道，交接病情信息，必要时配合抢救。

1.3 观察指标 (1)比较3组患者急救前与入院即刻的心率、MAP和脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)，通过除颤监护仪进行测量。(2)于入院即刻，采集患者静脉血8 mL，取2 mL血标本使用全自动凝血分析仪测定患者的凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚体等凝血功能指标；取6 mL血标本在低温下充分凝血后在4 000 r/min转速下离心15 min，提取上层血清，采用酶联免疫吸附法检测患者的血清丙二醛、晚期氧化蛋白产物(advanced oxidation protein product，AOPP)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平，采用比色法检测患者的血清肌酐、尿素氮、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)水平。(3)于入院即刻，行常规腰穿采集患者脑脊液1 mL，在3 000 r/min转速下离心15 min后提取上清液，采用酶联免疫吸附法检测硫化氢、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱水平。(4)于入院即刻，采用GCS评分法，通过睁眼反应、语言反应、运动反应评估患者昏迷程度，得分区间为3～15分，分数越高表示昏迷程度越小。(5)术后随访6个月，采用Glasgow预后量表(Glasgow Outcome Scale，GOS)[7]评价患者的治疗结局。其中，5级为恢复良好，能重新回到正常社交生活，基本胜任工作，但存在各种轻微后遗症；4级为中度残疾，有认知、行为、性格障碍，存在轻度偏瘫、共济失调、语言障碍等残疾，勉强独立进行日常生活与家庭社会活动；3级为严重残疾，有意识但存在严重的认知、言语与躯体运动障碍，需要他人日夜照料生活；2级为植物状态，无意识，存在心跳、呼吸，偶有睁眼、吸吮、哈欠等局部运动反应；1级为死亡。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；等级资料以例数(百分比)表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验，差异有统计学意义时采用Nemenyi法进行组间两两比较；符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组内比较采用配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析，差异有统计学意义时采用SNK-q检验进行两两比较。相关性分析采用Spearman秩相关检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者生命体征指标的比较 急救前，3组患者的心率、MAP、SpO2水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。入院即刻，3组患者的心率均低于急救前，MAP、SpO2均高于急救前，且联合组与观察组的心率均低于对照组，MAP、SpO2均高于对照组(均P<0.05)，而联合组与观察组的心率、MAP、SpO2比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 3组患者急救前后生命体征指标的比较(x±s)

2.2 3组患者凝血功能指标的比较 入院即刻，3组患者的PT、APTT、FIB、D-二聚体水平比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。其中联合组与观察组的PT、APTT、D-二聚体水平均短于或低于对照组，FIB水平均高于对照组(均P<0.05)，而联合组与观察组的PT、APTT、FIB、D-二聚体水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 3组患者凝血功能指标的比较(x±s)

2.3 3组患者血清氧化应激指标的比较 入院即刻，3组患者的血清丙二醛、AOPP、SOD、GSH-Px水平比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。其中血清丙二醛、AOPP水平由低到高均为联合组、观察组、对照组，血清SOD、GSH-Px水平由高到低均为联合组、观察组、对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 3组患者血清氧化应激指标的比较(x±s)

2.4 3组患者脑脊液神经活动指标的比较 入院即刻，3组患者的脑脊液硫化氢、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱水平比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。其中联合组脑脊液硫化氢水平均低于观察组与对照组，多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱水平均高于观察组与对照组(均P<0.05)，而对照组与观察组上述4个指标差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 3组患者脑脊液神经活动指标的比较(x±s)

2.5 3组患者肾功能指标及GCS评分的比较 入院即刻，3组患者的血清肌酐、尿素氮、β2-MG水平与GCS评分比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。其中联合组的血清肌酐、尿素氮、β2-MG水平均低于观察组与对照组， GCS评分均高于观察组与对照组(均P<0.05)，而对照组与观察组以上指标差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 3组患者肾功能指标及GCS评分的比较(x±s)

2.6 3组患者预后情况的比较 术后6个月随访时，3组患者的GOS分级差异有统计学意义(H=8.872，P=0.012)，其中联合组与观察组GOS分级均优于对照组(均P<0.05)，而联合组与观察组的GOS分级均差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 3组患者GOS分级的比较[n(%)]

2.7 联合组患者预后情况与院前时间及右美托咪定使用剂量的相关性 不同GOS分级的联合组患者院前时间差异有统计学意义(P<0.05)，而右美托咪定使用剂量差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。Spearman秩相关检验结果显示，联合组GOS分级与院前时间呈负相关性(rs=-0.467，P=0.003)，与右美托咪定使用剂量则无相关性(rs=0.129，P=0.205)。

表7 不同GOS分级的联合组患者院前时间及右美托咪定使用剂量的比较(x±s)

3 讨 论

限制性液体复苏策略是指在评估患者多发伤、失血与休克的情况后，如存在失血过多但机体仍有代偿能力的表现，则主张简单止血后给予小剂量液体复苏，目标血压亦可不必恢复至健康人水平，而是达到可接受的低血压范围，满足身体基本需要即可，待手术彻底止血后再予以充分复苏治疗[8]。现场急救通常不具备调配适宜血液制品开展成分输血治疗的条件，而积极液体复苏治疗可导致红细胞、血小板和凝血因子被过度稀释，患者机体的凝血功能与氧合功能均受到一定影响，这导致静水压升高和血凝块稳定性下降，对止血治疗与机体耗氧量增加产生负面作用，加之室温储存下的液体可加重患者体温下降趋势，对维持生命体征极为不利[9]。有研究表明，常规快速输注晶体液可增强兴奋性氨基酸表达，导致STBI患者脑组织缺血缺氧，颅内压控制效果欠佳，可引起继发性脑损害从而加重脑水肿，增加患者病死率[10]。本研究结果显示，联合组与观察组患者入院即刻的心率和血清PT、APTT、D-二聚体水平均低于或短于对照组，而SpO2、MAP、血清FIB水平和预后GOS分级均高于对照组(均P<0.05)，这表明限制性液体复苏治疗将STBI患者血压控制在较低水平的同时，可更有效地恢复患者血液氧合能力与凝血功能，其原因可能与限制性液体复苏能确保血细胞与凝血因子仍在功能性浓度范围内有关，这对提高止血效率、改善患者预后有积极意义。本研究还发现，联合组与观察组上述指标差异并无统计学意义(均P>0.05)，提示在限制性液体复苏基础上给予右美托咪定治疗并不影响STBI患者的血流动力学、氧合能力和凝血功能，这可能与右美托咪定属于α2肾上腺素受体激动剂有关，此类药物可有效产生镇静与镇痛作用，但并不造成呼吸抑制等不良事件，因此对血压控制和氧合能力恢复等情况影响较小。

右美托咪定属于高选择性α2肾上腺素受体激动剂，其激动脊髓与外周受体后可产生疼痛信号传导阻滞作用，作用于心肌细胞可缓解心动过速，而激动脑干蓝斑核受体后可产生镇静、抗焦虑和抑制交感活制作用[11]。由于不存在呼吸抑制，且镇静深度适宜，右美托咪定是临床上较为理想的镇痛、镇静药物之一。有研究表明，右美托咪定可抑制交感神经活动从而显著降低儿茶酚胺释放量，持续扩张血管，下调去甲肾上腺素表达，使细胞代谢需求降低，避免血液代偿性流向缺血组织，对创伤后氧化应激有较强的防治作用[12]。盛福庭等[13]研究发现，维持剂量[0.4 μg/(kg·h)]的右美托咪定在颅脑损伤手术患者中的应用效果和安全性最为突出，剂量较小可能无法通过减轻炎症与应激损害达到脑保护的目的，剂量较大则可能因增加心动过缓的发生风险、延长清醒时间而导致患者预后欠佳。本研究结果显示，联合组血清丙二醛、AOPP水平均低于观察组与对照组，而血清SOD、GSH-Px水平均高于观察组与对照组(均P<0.05)，提示右美托咪定联合限制性液体复苏能有效地抑制STBI患者的氧化应激反应，其原因可能为羟乙基淀粉氯化钠溶液有加快氧自由基清除的效果，而右美托咪定可通过抑制交感神经活动进一步强化该效果，故二者联用能更显著地减轻STBI患者机体的氧化应激反应。

有学者发现，硫化氢具有脂溶性，其可自由穿透细胞膜发挥生理作用，参与学习、记忆、神经元兴奋等多种过程，近年来被证实为脑组织损伤后代谢紊乱的主要标志物之一：缺氧的情况下脑血管痉挛导致钙离子内流增多、钙调素活性上调，从而促进胱硫醚-β合酶合成硫化氢，后者水平与患者昏迷程度密切相关[14]。5-羟色胺能纤维投射细胞群与乙酰胆碱能纤维投射细胞群均存在于脑干结构中，均是维持觉醒的重要作用体系，5-羟色胺水平增高反映高频脑电图活动降低，其可协同其他递质共同控制递质分泌、神经环路与听觉传导通路的活动情况，且能响应呼唤刺激，因而与个体觉醒状态关系紧密[15]。多巴胺、乙酰胆碱作为典型的兴奋性神经递质，其水平降低提示神经细胞被破坏、神经递质释放过程被抑制、大脑皮层神经点活动减慢，大量多巴胺、乙酰胆碱耗竭可导致意识水平丢失，但可通过外界刺激来恢复其表达水平[16]。本研究结果显示，联合组患者的脑脊液硫化氢水平均低于对照组与观察组，而5-羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱水平和GCS评分均高于对照组与观察组(均P<0.05)，这说明右美托咪定对STBI患者中枢神经功能具有一定的保护作用，可改善患者的昏迷程度，提高促醒治疗的效果。研究表明，右美托咪定可通过激活细胞外信号调节激酶通路使星形胶质细胞中的脑源性神经生长因子表达上调，对抗谷氨酸激动剂导致的神经元凋亡，提高DNA修复酶8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶活性，减轻氧化应激与炎症对脑组织的损害[17]。但其具体药理机制尚未十分明确，有待进一步研究加以论证。

肾脏是失血性休克最常见的受累脏器之一，这多由血流灌注不足、炎症级联反应与氧化应激反应导致的肾小管细胞坏死、凋亡等因素引起，重症失血性休克患者因肾损害而死亡的概率高达30%～80%，而在存活患者中接近半数可遗留永久性肾损害，这对其预后产生极其恶劣的影响[18]。有研究表明，右美托咪定可抑制肾脏交感神经活动，减少抗利尿激素分泌，提高肾小球滤过率，从而避免肾小管细胞的凋亡程序被激活[19]。本研究结果显示，联合组患者的血清肌酐、尿素氮、β2-MG水平均低于观察组与对照组(均P<0.05)，这提示右美托咪定能抑制各类STBI继发性病理机制对患者肾脏组织的损害作用，具有一定的肾功能保护效果。赵伟红等[20]认为，右美托咪定不仅可通过抑制炎症反应、缺血缺氧对近曲小管上皮细胞的影响来减轻肾脏再灌注损伤，还可以通过激活肾脏细胞α2受体来下调高迁移率族蛋白B1与Toll样受体4的表达，抑制细胞凋亡。

本研究结果显示，联合组与观察组GOS分级均高于对照组(均P<0.05)，而联合组与观察组的GOS分级差异无统计学意义(P>0.05)，这提示限制性液体复苏可有效地改善STBI患者的预后，而在限制性液体复苏基础上加用右美托咪定对患者预后的影响则不明显。分析其原因为，相较于积极液体复苏，限制性液体复苏可尽早恢复STBI患者机体的有效摄氧能力和颅内供氧水平，并促进凝血功能重建以达到早期止血的目的，从而有效地减轻颅内血肿对中枢神经预后的影响；而加用右美托咪定虽然可减轻机体氧化应激反应并保护中枢神经功能，尽早促进患者苏醒，但其影响远不足以改变患者的预后。这提示临床上不应过度依赖此类药物。此外，本研究结果还显示，联合组患者的GOS分级与院前时间呈负相关性(P<0.05)，但与右美托咪定的使用剂量无相关性(P>0.05)，这提示即便采用右美托咪定联合限制性液体复苏方案对STBI患者开展急救，患者的预后仍与其院前时间关系密切，而与右美托咪定的用药剂量无较大联系。推测其原因为手术治疗的及时性仍然是主导STBI患者预后的重要条件，即使院前采取周密而妥善的急救措施，也应尽早将患者转运至医院进行手术治疗。同时，上述结果说明右美托咪定的使用剂量并不影响联合急救方案对STBI患者预后的改善效果，这与右美托咪定剂量可依赖性抑制应激反应并维持血流动力学稳定的事实并不符合，可能是因为本研究中急救和转运时将其剂量控制在0.2～0.7 μg/(kg·h)，并以协调限制性液体复苏治疗为原则，根据心率变化调节泵注速率，因此随转运时间延长，患者生命体征稳定后用药剂量增加并不多。

综上所述，采用限制性液体复苏进行院前急救可有效地改善STBI患者的血流动力学、氧合能力和凝血功能；而在此基础上联合应用右美托咪定则可更好地抑制机体的氧化应激反应，促进患者早期神经功能恢复并避免肾功能损伤，具有较高临床应用价值。