症状性颅内动脉硬化性狭窄下游晚期到达逆向血流比率与神经功能缺损的相关性分析

颜立群，颜 瑾，侯亚平，董倩波，穆晓丹，李晓光

(1.河北医科大学第二医院东院区医学影像科，河北 石家庄 050000；2.天津医科大学临床医学系，天津 300070；3.河北省血液中心成份科，河北 石家庄 050000)

脑侧支血流的评价对于缺血性卒中患者的诊断及治疗都至关重要，传统的评价方法均复杂且有创，随着医学影像学的快速发展，尤其是磁共振成像技术的突飞猛进，针对脑灌注的评价出现了很多新型、无创的成像方法，磁共振三维伪连续动脉自旋标记(three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling,3D pCASL)成像是一种基于快速自旋回波(fast spin echo,FSE)序列的全脑三维动脉自旋标记技术，它具有射频特殊吸收率(specific absorption ration, SAR)值良好，伪影少，全脑覆盖，图像信噪比较高，扫描速度快，背景抑制等优点，是一种不需要传统对比剂注射就能对脑灌注进行无创分析和计算的成像方法。标记后延迟时间(post labeling delay，PLD)对于分析ASL成像结果至关重要，短PLD(如1.5 s)更多反映供血动脉血管腔内血流灌注的行为，即与管腔的粗细、流速和血流行走的长短有关；长PLD(如2.5 s)更能反映出灌注的结果[1-3]。Lyu等[4]采用两个PLD的3D pCASL技术计算出能够反映病变血管下游脑组织侧支循环的晚期到达逆向血流比率(late-arriving retrograde flow proportion，LARFP)，将其与通过脑血管造影来评价侧枝血流的传统方法进行了相关分析，发现LARFP与传统方法有很好的相关性。本研究采用Lyu的方法得到症状性动脉硬化性狭窄的单侧大脑中动脉M1段下游脑组织的LARFP，并且分析其与神经功能缺损之间的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2020年1—12月就诊于我院的39例症状性单侧大脑中动脉M1段动脉硬化性狭窄患者的影像与临床资料，症状性颅内动脉硬化性狭窄被定义为伴有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血(transient ischemic attack,TIA)发作。入选患者行双PLD(1.5 s和2.5 s)的3D pCASL成像，记录患者磁共振扫描当日的美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分。患者纳入标准如下：①伴有缺血性卒中TIA发作的单侧大脑中动脉M1段动脉硬化性狭窄(50%<狭窄率<99%)，而无其他颅内、颅外动脉明显狭窄者(狭窄率>20%)；②患者未做过溶栓、支架等血管内治疗；③患者无脑出血发生；④ MR扫描在症状发作后3 d以内。排除标准：①非动脉硬化性颅内动脉狭窄；②MR图像质量差，无法满足诊断及计算要求的；③伴有颅内动脉动脉瘤或动脉夹层；④有心肌梗死或心功能不全病史。

1.2影像学检查

1.2.1影像学数据 采集所有患者的MR检查均由GE公司配备8通道头颈线圈的1.5T SignaHDxt MR扫描机采集，扫描序列主要包括结构像(T1WI和T2WI)，扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)，双PLD(1 525 ms和2 525 ms)的3D pCASL序列及三维动态增强磁共振血管造影(three-demensional contrast enhancement magnetic resonance angiography,3D CEMRA)成像。每个患者采集时间大约为20 min(图1)。

图1 患者磁共振扫描序列示意图

各序列参数如下：DWI序列由单次激发平面回波(echo planar imaging，EPI)序列采集，b值取0和1 000 s/mm2，重复时间(repetition time，TR)=6 500 ms，回波时间(time to echo,TE)=81.8 ms，视野(field of view, FOV)=240 mm，矩阵(Matrix)=128×160，激发次数(number of excitation, NEX)=2，层厚=5 mm；T1WI由横轴位的三维时间飞跃扰相梯度回波(three-demensional spoiled gradient recalled echo,3D SPGR)序列采集而来，层数128层，FOV=240 mm，矩阵=240×240，层厚=1.2 mm，翻转角=20，采集时间约5 min；T2WI由FSE序列采集，TR=8 500 ms，TE=150 ms，IR=2 100 ms,层厚=5 mm，带宽=27.78 kHz，矩阵=256×224，采集时间约4 min。脂肪及背景抑制3D FSE序列获得3D pCASL数据，TR=4 529 ms(PLD=1 525 ms)/5 224 ms(PLD=2 525 ms)，TE=10 ms，带宽=62.5 kHz，层厚=5 mm，层数=30，PLD=1 525 ms和2 525 ms，采集时间约4 min(PLD=1 525 ms)及5 min(PLD=2 525 ms)，FOV=240 mm，激励次数=3。采用3D SPGR序列采集CEMRA数据，TR=12 ms，翻转角=20，带宽=25 kHz，层厚=1.2 mm，视野=240 mm，矩阵=288×192，采集时间约4 min。

1.2.2数据后处理 原始数据传入GE AW4.6图形工作站进行后处理，得到彩色ASL灌注图和病变血管下游脑组织的平均CBF图。采用基于Matlab2013b软件平台的SPM8对灌注数据做包括头部校正、空间标准化、数据归一化和平滑等多种后处理得到标准化的CBF图。参考Kim[5]的方法，从自动解剖标记(automated antomical labeling,AAL)模板中提取的双侧大脑中动脉供血区的脑区图(包括大脑皮层、软脑膜及岛叶的皮层)作为蒙片(图2)，并应用于上述CBF图计算得到CBF值。参考Lyu等[4]的方法将PLD 1.5 s得到的CBF图定义为早期到达流(即顺向血流)灌注图，而PLD 2.5 s得到的CBF图是早期到达血流(early-arriving flow, EAF)、晚期到达血流(late-arriving antegrade flow，LAAF)和晚期到达逆向血流(late-arriving retrograde flow，LARF)灌注的组合。PLD 1.5 s时的平均CBF值代表早期到达血流的灌注值，晚期到达逆向血流灌注值 =(病灶侧平均PLD 2.5 s的CBF-病变侧PLD 1.5 s的平均CBF)-(对侧PLD 2.5 s的CBF-对侧PLD 1.5 s的CBF)，晚期到达逆向血流灌注值/正常侧PLD 2.5 s的平均CBF×100%=LARFP，LARFP代表侧支血流代偿能力。

图2 双侧MCA区域的AAL模板蒙片示意图

1.3血管狭窄率 确定本研究采用Samuels等[6]的方法测量CEMRA中病变侧MCA的M1段狭窄率：血管狭窄率=(1-狭窄段直径/正常段直径)×100%。其中狭窄段直径是指狭窄大脑中动脉M1段管腔最窄部分的直径，正常段直径代表病变侧大脑中动脉M1段正常部分管腔的直径。

1.4神经功能评分 无论此前是否做过神经功能评分，在MR检查前的当日均记录患者的NIHSS评分。

1.5统计学方法 应用SPSS 25.0统计软件分析数据。选择双变量相关性分析，将LARFP、NIHSS评分及血管狭窄率这3个变量选入变量，利用Pearson相关系数来分析这三者中两两之间的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

Pearson相关分析结果显示，LARFP与NIHSS评分具有显著的相关性(r=-0.698，P<0.001)，而LARFP与血管狭窄率(r=-0.001，P=0.997)、血管狭窄率与NHISS评分(r=-0.127，P=0.440)之间均无显著相关性。

3 讨 论

现代脑血管病的诊断、治疗及预后评价离不开脑侧支血流的评价，很多研究结果都表明，颅内动脉狭窄对脑血流灌注的影响具有不确定性，即颅内动脉狭窄程度与患者临床症状及预后没有显著相关性[7-8]。大量的临床病例显示颅内动脉狭窄的程度与患者临床症状及神经功能缺损并一致，相反很多急性卒中患者，如MRA或CTA等传统影像学中显示的颅内动脉狭窄程度却并不显著。颅内动脉狭窄段下游脑组织的血流动力学变化可能相当复杂，狭窄动脉下游的血流主要分为顺向血流和通过潜在侧支循环建立的逆向侧支血流。3D pCASL成像是近年来应用于临床的新型脑灌注成像方法，与传统MR灌注成像比较，它具有极强的可重复性，不受血脑屏障的完整性，不依赖外源性对比剂。大脑中动脉M1段狭窄性病变是典型而且常见的颅内动脉狭窄性病变，本研究就利用两个PLD的3D ASL成像对症状性单侧大脑中动脉M1段狭窄性病变下游的脑侧支循环进行相关研究。

几项对急性缺血性脑血管病中风使用改良脑梗死溶栓分级(modified thrombolysis in cerebral infarction score,mTICI)评分量表的研究中发现顺向血流与患者的临床预后具有相关性，但在慢性狭窄性病变中，该量表与患者的临床结局不符[9-11]。但本研究采用Lyu等[4]的研究方法发现症状性单侧大脑中动脉M1段狭窄病变下游的LARFP与神经功能缺损有显著的相关性(r=-0.698，P<0.001)，而血管狭窄率与神经功能缺损无显著相关性(r=-0.127，P=0.440)，此研究结果与上述文献的结论并不相同，表明了侧支血流对症状性颅内动脉狭窄患者急性期神经功能缺损的重要性，认为在急性脑缺血过程中，顺向血流与侧支血流的改变对患者的神经功能损害可能同样重要。研究结果的不同可能是由于侧支血流评估手段的多样性，导致了不同的评价手段之间评价结果可能并非完全一致，因此本研究采用的3D pCASL成像来量化评估侧支血流的方法仍需要大样本及多中心的深入研究。侧支血流对急性期患者神经功能缺损的影响，很可能会决定患者的预后，虽然本研究并未连续追踪患者到达某个终点，但文献报道临床早期神经功能缺损与患者的临床预后有显著的相关性[12-13]，因此LARFP对症状性颅内动脉狭窄患者的预后评估也有一定的意义，这仍需要进一步深入的研究。颅内动脉狭窄病变下游的脑血流灌注并非仅受顺向血流和逆向侧支血流的影响，最终的脑灌注结局可能还受先天发育(如大脑侧支血流的重要解剖学因素Wills环，大脑前、中、后动脉末端血管之间软脑膜的交通血管、颈外动脉与颈内动脉之间的吻合支等，在正常人群中就有很大的变异)、狭窄形成时间、局部狭窄性病变本身炎性反应、局部新生血管形成等因素的影响。本研究采用LARFP指标定量评估侧支血流，按照血流到达时间即两个PLD(1.5 s和2.5 s)对血流进行分类与分隔，这种方法可以较为准确地反映了上述这些综合影响因素对侧支血流的作用。在Lyu等[4]的研究中也证实了LARFP与mTICI侧支血流分级量表之间的相关性。

本研究方法还有如下局限性：①采用两个PLD(1.5 s和2.5 s)是基于文献和多项研究的经验值，PLD 1.5 s被认为代表早到达血流，而PLD 2.5 s被认为是融合了一部分早到达顺向血流、晚到达顺向血流和晚期到达逆向血流的结合体，这种模型不一定适合所有个体，超过3 s的PLD可能无法获取可靠的CBF图[14]，而且如PLD 1.5 s和PLD 2.5 s中如果绝对区分和量化顺行与逆向血流将会极具挑战性，因此说本研究使用的两个PLD是文献研究中的经验值；②尽管LARFP量化了侧支逆向血流，但是还无法提供侧支血流来源的确切信息，这个限制也是该研究领域内的重要挑战，特别是对于临床诊断与治疗的意义重大；③该研究方法还假设双侧(患侧与正常侧)大脑中动脉M1段下游的理想脑灌注状态相同，但是在实际的个体，即便是正常人群，双侧大脑中动脉M1段下游的脑灌注也会有轻微差异，这种区分和研究更具挑战性。本研究得到的LARFP与NIHSS评分之间显著的相关性再次证明了侧支血流变化在症状性颅内动脉狭窄性疾病中的重要性，NIHSS评分是一项简单易用的神经功能检查量表，可重复性强。在现代医学成像中存在包括数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)、螺旋CT-CTA评分、CT灌注技术、磁共振关注技术在内的多种脑侧枝血流灌注评价方法，与这些常规或其他新型灌注技术相比较，本研究采用的由3D pCASL成像计算得到的LARFP的最大特点和优势就是它是一种无需注射对比剂的无创性成像方法，操作简单，成像速度快，并且具有很好的可重复性，更加适合在实际的临床进行推广。采用该方法，量化顺向与逆向侧支血流可以指导临床的血管内及外科手术治疗(如颅内外搭桥手术)，如在一项大规模的多中心实验中证实在侧支循环不佳的患者中，只有14%的患者临床治疗后有完全的血管重建，而在侧支循环良好的患者中这一比例上升至42%，在侧支循环不佳的患者中脑梗死发展的更快，范围更广[15]。3D pCASL结合MRI其他常规序列在今后的临床诊断和治疗中有相当好的前景，它可以做一站式的诊断、治疗前评估及治疗后疗效评估与随访，对缺血性脑血管做到精确诊断和精准治疗。

尽管还有一定的局限性，但本研究结果显示LARFP这一代表颅内动脉侧支血流的新型指标可以很好地反映颅内侧支循环的状态，这对未来脑血管病的精准治疗提供了一个新的视角，结合磁共振多序列、多参数的成像系统，定会为今后的临床对缺血性脑血管病的诊断和治疗带来更加丰富和实用的信息。