认识骨髓纤维化

王磊　郝永强

为什么要认识骨髓纤维化

骨髓纤维化是一个比较少见的血液系统疾病，可能很多人甚至是医护人员也都没有听说过。因此，看到这个疾病的名称时，首先会产生一个困惑——该到哪个科室就诊？按照通常的习惯，疾病最基本的命名方式为“病因+特点+位置+症状”，所以大多数临床中常见的疾病都包含了其中的一条或者多条，为初步判断疾病的科属提供一定的启示作用。而我们再回头来看骨髓纤维化所包含的“骨髓”“纤维化”这两个字眼，似乎在骨科疾病的名称中更多见，因此就容易给患者、导医人员甚至非肿瘤专业的医护人员造成误导，给患者的就医带来很多弯路。

另外一个方面，骨髓纤维化的严重后果需要引起重视。对老百姓而言，什么疾病是大病、重病？相信癌症是首先被想到的，不管是血液学检查、影像学检查还是病理学检查，只要有倾向癌症的诊断，都会得到患者本人和家属的足够重视，并积极地就医和治疗。但临床中存在这样一些疾病，它们虽然没有以“瘤”或者“癌”为后缀命名，但实质上却是肿瘤性疾病，本文中所提到的骨髓纤维化就是其中之一。在以往的医学教材和相关的国内外文献中，将骨髓纤维化划归为骨髓增生性肿瘤的一种，虽然未对它的良恶性做出明确的界定，但是其在临床症状、疾病进程及转归中，都存在恶性疾病的表现，甚至有文献报道，有20%～26%的骨髓纤维化患者最终会转化为急性白血病。而据统计，这类患者仅有6.5年的中位生存期（存活几个月到时间不等），同样也提示了这是一种对患者生命健康具有严重威胁的疾病，一旦确诊需要引起足够重视，并建议及时前往专业的医疗机构就医和治疗。

为了能让大家更好地了解这一疾病，以下我们将从骨髓纤维化的概念及分类、危险因素及发病机制、临床表现、治疗及预防等方面进行详细介绍。

什么是骨髓纖维化

骨髓纤维化（MF）简称髓纤，是血液系统中相对罕见的一种BCL-ABL1融合基因阴性的骨髓增生性肿瘤。由于骨髓造血组织中成纤维细胞异常增殖，网状蛋白和胶原的异常沉积而严重影响骨髓造血功能，临床中以贫血，肝脾肿大，全身症状（乏力、盗汗、体重减轻、发热、骨痛等）为特征。骨髓纤维化的年发病率约为0.1/10万～1/10万，发病年龄多在50～70岁，也可见于婴幼儿，男性略高于女性，发病与季节无明显相关。根据起病缓急及病程长短，分为急性骨髓纤维化和慢性骨髓纤维化;根据发病原因是否明确或是否存在明确诱因，又可将其分为原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化。其中原发性骨髓纤维化曾被称为“骨髓硬化症”“骨髓纤维化伴骨髓化生”或“原因不明的髓样化生”，起病缓慢，是一种以贫血、脾脏显著肿大、外周血中出现幼粒细胞、幼红细胞、泪滴状细胞以及CD34+细胞增多，骨髓穿刺呈干抽现象，骨髓纤维化、骨硬化为特点的骨髓增生性疾病;继发性骨髓纤维化往往具有明确的原发疾病，如急慢性白血病、多发性骨髓瘤或转移癌等，在此基础上导致骨髓受累，纤维组织增生，造血功能受损而发病。相较于原发性骨髓纤维化，继发性骨髓纤维化的髓外造血表现和造血功能异常的程度往往较轻。

在病理学上，骨髓纤维化分为早期、中期、晚期。具体而言，早期骨髓纤维化的主要特点是患者外周血细胞增多，骨髓象检查三系（指红系、粒系和巨核系）均增高，其中以巨核细胞增生最为明显，造血细胞占70%以上;骨髓伴有轻度的纤维化，网状纤维增多，脂肪空泡消失，骨髓基质主要由可溶性胶原蛋白组成。中期，三系中巨核细胞增生，造血细胞约占30%;骨髓纤维组织进一步增生。晚期，为骨髓纤维化的终末期，三系中仅可见少量的巨核细胞，其他两系细胞均明显减少;骨髓以骨小梁增生为主，会出现骨髓腔变窄。

是什么导致了骨髓纤维化

文献记载的最早被报道的骨髓纤维化相关病例，可以追溯到1879年;而直到1951年，骨髓纤维化才被证实，划归为一种骨髓增生性疾病。虽然这个疾病已经被人类发现了100多年，但对于它的诱发因素和发病机理至今仍不明确。

诱发因素方面 已有的循证医学证据并未明确指出与骨髓纤维化最为相关的致病因素有哪些，但一些可诱发血液系统恶性肿瘤的潜在致病因素都是值得警惕的，比如一些病毒的感染、过多的接触射线和放射性物质、长期接触有毒化学物质等。除此之外，大气环境污染和生活环境污染也越来越受到人们的关注。

发病机理方面 对骨髓纤维化发病机理的认识，目前仍然比较肤浅。目前认为，骨髓纤维化是由外界异常因素刺激、自身基因发生突变（缺失）或自身血液疾病的影响，以致造血干细胞功能出现缺陷，导致了巨核细胞和粒细胞的异常增殖，使得网织蛋白纤维化增加，最终进展为胶原纤维化和骨髓硬化。虽然在细胞层面上，我们对骨髓纤维化有了更进一步的认识，但就发病机理而言，这样的认识是相对宏观甚至可以说是比较粗糙的。因此，要想获得针对骨髓纤维化有效的治疗药物或方法，对其分子机制的探索就尤为重要。

近年来，有研究发现JAK-STAT信号通路的异常表达在诱导和促进骨髓纤维化的生物学过程中发挥着重要作用。另有研究表明，表观遗传调控因子突变介导的基因表达改变，在骨髓纤维化的发生过程中也很常见。一项有针对性的测序研究显示，81%的患者存在突变，而最常见的突变包括ASXL1（ 36%）、TET2（18%）、SRSF2（18%）和U2AFl（16%）;进一步研究发现分别有35%、26%、10%和9%的患者存在1个、2个、3个或大于4个突变。上述这些机制的发现，都为骨髓纤维化靶向药或者特效药的研发提供了可能。

骨髓纤维化有哪些表现

骨髓纤维化临床起病隐匿，早期甚至没有明显症状。进展缓慢，病程1～30年不等，自然病程平均5～7年，其中20%～26%最终转变为急性白血病。因患者存在骨髓造血功能障碍，所以患者多以进行性贫血、血细胞减少和代偿性髓外造血（如肝脾肿大）前来就诊。其中贫血会导致乏力、心慌、气短、面色及皮肤黏膜逐渐苍白、呼吸困难、头晕、胸痛等症状;白细胞减少表现为患者抗感染能力降低，容易出现身体不同部位的感染及发热表现;血小板减少则使患者的出血倾向增加，晚期患者容易出现全身皮肤紫癜、鼻腔易出血等症状。脾肿大，部分患者甚至出现巨脾，会使患者自觉左上腹不适及下坠感，或伴有脾区疼痛，对患者的胃肠功能和日常活动均造成严重影响。在肝脏肿大的患者中，部分患者因下肢静脉回流受阻，易出现双下肢浮肿;而另一部分患者，因肝大导致门脉高压而出现食道静脉曲张、腹水等表现，甚至出现食管胃底静脉曲张破裂而反复出血。

此外，还有少数病人会伴有骨痛、黄疸、高尿酸血症、痛风等症状。如果不及时治疗，患者会出现严重的消瘦、充血性心力衰竭、感染、出血，最终导致死亡。所以骨髓纤维化的早发现、早治疗，对于延缓病情发展是十分重要的。

得了骨髓纤维化怎么办

骨髓纤维化的诊断需要进行综合性的评估，包括血液学检查、影像学检查及病理学检查。据文献报道，目前可使骨髓纤维化得到治愈的手段是异基因造血干细胞移植，但這种治疗方式具有很大的局限性，比如缺少合适的供体、移植后并发症较多或是年龄超过移植限制等，因而有机会进行这种治疗的患者是比较少的。多数患者仅能接受一些对症处理的姑息性措施进行治疗。但骨髓纤维化对一些血液系统疾病传统的治疗药物如干扰素-α、羟基脲等的反应性较差，严重影响患者的治疗效果和预后。

因此，随着一些骨髓纤维化关键发病机制的发现，比如JAK-STAT信号通路，一些有针对性的靶向药物应运而生，使得骨髓纤维化的治疗进入了分子时代。这其中比较有代表性的药物主要是针对JAK2V617F基因突变的JAK抑制剂，如芦可替尼和菲达替尼。其中芦可替尼是首个获批用于临床的JAK抑制剂，临床治疗结果显示该药具有良好的缩小脾脏及改善骨髓纤维化相关症状的作用，能够有效延长患者的生存时间。但不幸的是，有部分患者对芦可替尼不敏感，而另一些患者则可能无法耐受芦可替尼。为此，经过一些科学家的不断努力，在2019年推动了第二个JAK抑制剂——菲达替尼上市。在临床治疗中，菲达替尼同样显示出很好的缩小脾脏及改善骨髓纤维化相关症状的效果，同时对芦可替尼耐药或不耐受的患者也有一定的治疗作用。不过由于菲达替尼上市时间短，对其进一步的疗效或副反应仍需进一步的观察。

此外，在骨髓纤维化的治疗和并发症的防治中，中医的一些理念和治疗方法也是值得借鉴和应用的。有学者认为骨髓纤维化的本质是正虚邪实，治疗应根据病程的不同时期及机体内正邪消长进行辨证论治，可辨证分为“气滞血瘀”“气血两虚夹瘀”“脾肾阳虚”“肝肾阴虚”等不同类型，采用不同的方法，体现急则治其标、缓则治其本，或标本兼治的原则。通过中西医结合治疗，获得更好的疗效。

骨髓纤维化该如何预防

由于骨髓纤维化目前仍然是一种病因不明的疾病，也就不存在有针对性的预防措施。所以目前只能参照一些血液病常规的预防措施，推荐如下。

1.避免长期接触有毒物质，如含苯的化学制品、农药等。

2.避免在有电离辐射的环境中过度暴露，如X射线、放射性物质等。

3.尽量远离污染的环境，如被污染的大气，或家庭装修导致的环境污染。

4.增强体质锻炼，规律作息不熬夜，保持心情舒畅。

此外，对骨髓纤维化是否具有遗传性，目前尚无定论。但依据现有理论，如导致骨髓纤维化的基因突变发生于生殖细胞，则有可能会遗传给下一代。因此，骨髓纤维化的患者如准备计划养育下一代，建议提前进行有关基因和染色体的检查，从而指导优生优育。