板凳甘坐廿年冷，只为心中科研梦

张雅慧

跬步千里，行之久远。科研是一点一滴经验的沉淀，而复旦大学生理与病理生理学系教授陈思锋所取得的成绩与他数十载海内外的科研深耕息息相关。年轻时离开故土，陈思锋就已经是领域内的佼佼者，但面对摆在人生十字路口的抉择，他还是毅然决然地选择走向未知，去挑战更高水平的研究工作。在研究中，他瞄准医学领域前沿，甘坐冷板凳20年，涉入前人未曾攻克之难题，在干细胞转化医学、血管内膜疾病的发生机制、糖尿病及其并发症的免疫机制和免疫治疗、急性肺损伤研究中积累了丰富的科研经验。

源浚者流长，根深者叶茂。以基础研究为根，陈思锋从未停止过创新探索。如今作为复旦大学特聘教授，他还在和团队成员们扎根于血管类疾病的基础研究，为之后的成果应用筑路前行。在陈思锋的科研之路上，似乎从来没有停下来的时候。在他看来，科研不仅是一份工作，而是自己的事业、自己的兴趣，他愿意为此付出更多精力，为国家为社会创造更多价值。

医学逐梦——从学生到科研工作者的蜕变

出生于1963年的陈思锋，和那个年代的大多数孩子一样，从小就有从军报国的理想。从小品学兼优的他，还不到16岁便参加了高考，最终以优异的成绩考入第二军医大学海军医学系，并在这里度过了自己的本科与研究生时期。

研究生阶段，陈思锋开始接触到急性肺损伤领域的相关研究工作。一般来说，急性肺损伤是由于各种致病原因导致的肺部损伤，它可进一步引起急性呼吸窘迫综合征或者是多器官功能障碍综合征。“事实上，绝大多数急性肺损伤都是因为体内某个器官损伤导致的全身性的炎症及血管性损伤，因此肺损伤与血管之间有着密切的联系。”陈思锋说。在研究生导师的领导下，他每周都要从事3次狗的胰腺炎所致的肺损伤研究，每次都要连续工作36个小时。但高强度的实验工作，并没有消磨陈思锋的研究意志。正是通过这段时间的科研锤炼，他在相关领域的研究水平有了长足的进步。

1988年研究生毕业后，陈思锋选擇继续留在第二军医大学病理生理学教研室开展研究工作。随着其研究水平的提升，年轻的陈思锋很快在团队中独当一面，在学校任职的9年间，他先后主持了3项国家自然科学基金面上项目，荣获省部级科技进步奖等7项奖项。通过多年在领域内脚踏实地前行，他一步步成为急性肺损伤领域的新兴青年力量。

远赴海外——首涉腺相关病毒（AAV）研究

探索、尝鲜，无论是对科研，还是对生活，陈思锋不但对不确定性毫不畏惧，反而一次又一次跳出舒适圈，挑战自我。在高校就职9年，且在国内发展顺风顺水之际，陈思锋做了一个让人出乎意料的决定——去国外从事科学研究，去接触更多领域内的新兴技术。

1997年，在德国洪堡奖学金的资助下，陈思锋漂洋过海来到了德国马格德堡大学医学院外科从事科研工作。在此之后，他又先后在美国佛罗里达大学医学院内科、美国阿拉巴马大学伯明翰分校医学院内科从事科研工作，并在这一时期接触到了干细胞转化医学研究。

“一般人体发生病变之后，器官组织会受到破坏，身体的机能也不能完全恢复，这就是我们所说的后遗症。而干细胞医学被称为再生医学，特别是在破坏的机体不能再生或者机体再生能力不能满足的情况下，我们就会选择采用干细胞治疗。”陈思锋说。

干细胞的作用不计其数，但是从21世纪初到现在，领域内对其进行了大量科研探索，却只研发了几个针对非常见病的干细胞产品，而其中原因便是因为干细胞的副作用无法攻克。“不管干细胞的治疗作用有多少种，只要副作用有一种，就会导致严重的后果。”陈思锋说。在这一背景下，陈思锋决心从基因治疗出发，扩大干细胞的作用，以减少其用药量，避免副作用的产生。早在2004年，陈思锋就作为首席科学家承担美国国立卫生研究院（NIH）AAV载体项目，并成为中国最早从事这一方向研究的科学家之一。

在基因治疗中，病毒载体技术是目前主要的基因导入方式，这一技术的进步很大程度上驱动着基因治疗领域的发展。AAV作为一种小型病毒载体在递送系统中有很多优势，比如致病性低、高效持续表达、易于操作等。AAV载体携带的治疗基因进入细胞后，能够将其转录并翻译为功能蛋白，从而达到治疗疾病的目的。

在美国从事科研工作期间，陈思锋作为助理教授级研究员与AAV基因载体发明人、美国科学院院士伯恩斯（Berns）教授合作4年，与其合作发表论文6篇，为所有早期各种AAV亚型的设计和定型作出重要贡献，并在这一期间主持了美国国立卫生研究院关于AAV转基因干细胞治疗项目。在这一项目中，他先将干细胞在体外导入治疗基因，再将携带有治疗基因的干细胞重新输入体内，开创了体外基因治疗的先河。

科研攻坚

——去除干细胞副作用

两耳不闻窗外事，一心投入科研中。不管是在海外从事科研工作，还是回国进行科学研究，陈思锋一直有着独有的专注与坚韧。正是多年来甘坐冷板凳，沉下心来做学问的精神与态度，引领着他攻克了许多前人未解的科研谜团。

去除干细胞转化的瓶颈，保留干细胞疗效，一直是陈思锋及其团队科研人员努力的方向。干细胞要在组织器官发挥作用，除了骨髓、淋巴和血管疾病外，都需要先从血管内跑到血管外，这一过程包括两个步骤：黏附于血管壁和从血管壁的内皮细胞间隙迁移到血管外，黏附这一步骤最快几分钟就可以完成，而出血管需要几个小时，因为干细胞的直径是血管内皮细胞间隙的一千多倍，因此干细胞用量过大或者用量小但集中在某一部位，就可能形成干细胞栓，引起组织缺血坏死。为攻克这一难点，陈思锋采取综合措施，使干细胞临时粘附力降低、跑得快、跑得远，解决了这一棘手问题。

诱导性多能干细胞是通过体外诱导、将已经定向分化为特定细胞的体细胞，逆向重编程，重新获得具有分化为人体各种细胞能力的多能干细胞。此外，由于体细胞通常是可以从患者自身的细胞中分离出来的，所以可以防止免疫排斥的发生。但是在2019年之前，领域内大部分人都认为诱导性多能干细胞无法在体内应用，一旦应用便会在体内形成畸胎瘤。

在这一现状下，陈思锋团队在研究畸胎瘤形成机理的同时，也在研究其应对策略。他们主要利用体内的组织微环境对干细胞进行控制，让其在体内的行为过程和功能根据人体的需要而展开，避免干细胞在人体内自行其是引起的副作用，用可以发表几十篇论文的工作量，消除了人们对其后遗症的困扰。“至此之后，再也没有人说诱导性干细胞不能在体内使用了。”陈思锋说。

2006年到复旦大学这一平台之后，陈思锋仍旧马不停蹄地开展科研工作。结合之前的研究基础，他把研究方向瞄准了1型糖尿病这一自身免疫性疾病。

中国虽然是全球1型糖尿病发病率最低的国家之一，但由于人口基数大，患病人数位居全球前列。其发病涉及免疫应答及免疫调节等免疫过程，与陈思锋之前的研究方向相契合。同时，陈思锋提出治疗性1型糖尿病样损伤的理论，即晚期2型糖尿病病人必须注射人工胰岛素，由于与人体自身产生的天然人胰岛素存在结构差异，使人体产生抗胰岛素抗体和细胞免疫，在损伤2型糖尿病病人体内剩余胰岛的同时，中和注射到体内的胰岛素，导致病人糖尿病越来越重且对注射的胰岛素越来越不敏感。

在国家重点研发计划“1型糖尿病的遗传与免疫发病机制和相关防控技术研究”项目的支撑下，陈思锋和研究团队通过攻关探索，明确了1型糖尿病的遗传与免疫学发病机制，建立了较全面的1型糖尿病自身抗体和抗自身抗体的抗体数据和实物库，发现并验证预防及治疗1型糖尿病的新方法与新靶点。相关成果为后续糖尿病的诊断和治疗奠定了理论基础。

回溯陈思锋的人生之路，他在海内外探索、漂泊40多年，虽然研究地点在改变，但他始终心系科研，用热血与担当诠释着科研人员的使命感。现如今，陈思锋还在科研领域中步履不停前行着。目前，在引领团队围绕干细胞治疗心血管疾病这一方向开展攻关探索的同时，陈思锋最大的愿望就是希望自己所做的科研成果能够尽快推向转化。“基础研究是整个科学体系的源头，在科学研究中深耕多年，我还是希望未来科研成果能够真正扎根于社会中，造福于更多患者的治疗。”陈思锋说。

（责编：张闻）