TSLP、INF-γ及IL-33诊断儿童咳嗽变异性哮喘的价值

张艳玲 王侠 郭子宽

儿童咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）曾称“过敏性支气管炎”或“隐匿性哮喘”，于1972年被Gluser 首次正式命名为CVA［1］。西医学者认为CVA 与典型哮喘并发病机理一致，均表现为气道变应性炎症，但存在疾病严重程度上的差异，CVA 属于轻微气道炎症［2］。儿童CVA 的临床实际诊断过程中，若仅以患儿的发病症状咳嗽作为评估指标，则特异性低，且由于儿童CVA病理症状与支气管炎、支原体感染、肺炎等呼吸系统疾病相似，故误诊率较高［3-4］。为提高儿童CVA 的早期诊治效率，有必要规范其诊断方法。目前有关肺功能、血清免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）指标检查CVA 的研究较多，均证实在CVA 的诊断中具有较高价值［5］。为进一步丰富儿童CVA 的检查指标，本研究对肺支原体感染患儿与CVA 患儿入院时的血清TSLP、INF-γ、IL-33 指标进行比较，并通过ROC 曲线分析血清IgE 联合TSLP、INF-γ、IL-33 在儿童CVA 中的诊断价值。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年5月至2021年5月北京京都儿童医院收治的50 例儿童CVA 患者为观察组，另选同期治疗的50 例肺支原体感染患儿作为对照组。纳入标准：①观察组根据《中国支气管哮喘防治指南》［6］确诊，对照组根据《儿科学》［7］确诊；②年龄5～12 岁；③临床各项记录资料齐全。排除标准：①观察组合并除CVA 外的呼吸系统疾病，对照组合并除肺支原体感染外的呼吸系统疾病；②确诊其他严重全身性感染疾病或自身免疫性疾病；③合并心、肝、肾等器官功能性疾病；④确诊精神疾病或认知障碍。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，患儿监护人已签署知情同意书。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组儿童的一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups of children［n（%），（±s）］

表1 两组儿童的一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups of children［n（%），（±s）］

组别对照组观察组χ2/t 值P 值n 女50 50性别男27（54.00）26（52.00）0.040 0.841 23（46.00）24（48.00）年龄（岁）8.54±2.19 8.61±2.23 0.158 0.875身高（cm）125.54±10.56 126.01±11.23 0.216 0.830体重（kg）25.79±7.11 25.84±7.09 0.035 0.972

1.2 方法

1.2.1 血清指标检测

入院当天，两组均采集空腹静脉血3 mL，常规离心（转速：3 000 r/m，半径：10 cm，时间：10 min）分离上清液，采用酶联免疫吸附法（相关试剂盒均购自上海仁捷生物科技有限公司）检测儿童血清IgE、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromallymphopoietin，TSLP）、干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ）、白细胞介素-33（interleukin-33，IL-33）水平。

1.2.2 呼吸功能指标检测

通过肺功能检测仪检测用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in one-second，FEV1）、最大呼气峰流量（peak expiratory flow，PEF）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，组间比较行独立样本t检验，多组间比较行单因素方差分析（两两比较采用LSD-t检验）；计数资料以n（%）表示，组间比较行χ2检验；血清IgE 联合TSLP 和INF-γ、IL-33诊断效能由受试者工作特征（ROC）曲线评估，各血清指标单一及联合诊断的曲线下面积值（AUC）由非参数检验比较；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组儿童的支气管激发试验比较

观察组支气管激发试验阴性例数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组儿童的支气管激发试验比较［n（%）］Table 2 Comparison of bronchial provocation test between the two groups of children［n（%）］

2.2 两组儿童的呼吸功能指标比较

观察组FVC、FEV1、PEF 水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组儿童的呼吸功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of respiratory function indicators between the two groups of children（±s）

表3 两组儿童的呼吸功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of respiratory function indicators between the two groups of children（±s）

组别对照组观察组t 值P 值n 50 50 FVC（L）2.66±0.45 2.20±0.39 5.462＜0.05 FEV1（L）1.90±0.41 1.61±0.43 3.451 0.05 PEF（L/s）2.81±0.49 2.54±0.45 2.870 0.05

2.3 两组儿童的相关血清指标比较

观察组IgE、TSLP、IL-33 水平低于对照组，INF-γ 高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组儿童的相关血清指标比较（±s）Table 4 Comparison of related serum indicators between the two groups of children（±s）

表4 两组儿童的相关血清指标比较（±s）Table 4 Comparison of related serum indicators between the two groups of children（±s）

组别对照组观察组t 值P 值n 50 50 IgE（IU/mL）457.31±50.03 412.95±35.67 5.105＜0.05 TSLP（ng/mL）3.65±0.91 2.42±0.52 8.298＜0.05 INF-γ（ng/L）5.36±1.01 6.42±0.86 5.650＜0.05 IL-33（pg/mL）18.28±3.97 13.53±2.49 7.167＜0.05

2.4 不同分期CVA 儿童的呼吸功能、相关血清指标比较

FVC、FEV1、PEF、INF-γ：Ⅰ期＞Ⅱ期＞Ⅲ期＞Ⅳ期，IgE、TSLP、IL-33：Ⅰ期＜Ⅱ期＜Ⅲ期＜Ⅳ期，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 不同分期CVA 儿童的呼吸功能、相关血清指标比较（±s）Table 5 Comparison of respiratory function and related serum indicators among children with CVA in different stages（±s）

表5 不同分期CVA 儿童的呼吸功能、相关血清指标比较（±s）Table 5 Comparison of respiratory function and related serum indicators among children with CVA in different stages（±s）

注：与Ⅰ期比较，aP＜0.05；与Ⅱ期比较，bP＜0.05；与Ⅲ期比较，cP＜0.05。

分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期F 值P 值n5 20 16 9 FVC（L）2.37±0.11 2.19±0.14a 2.08±0.11ab 1.91±0.09abc 19.140＜0.05 FEV1（L）1.95±0.12 1.76±0.15a 1.51±0.18ab 1.29±0.04abc 32.861＜0.05 PEF（L/s）2.77±0.12a 2.57±0.14a 2.40±0.17ab 2.28±0.09abc 17.250＜0.05 IgE（IU/mL）389.31±12.03 403.50±10.71a 414.09±13.26ab 428.75±9.87abc 15.934＜0.05 TSLP（ng/mL）2.01±0.11 2.29±0.10a 2.58±0.12ab 2.74±0.09abc 73.759＜0.05 INF-γ（ng/L）6.76±0.21a 6.33±0.12a 6.09±0.17ab 5.87±0.11abc 48.031＜0.05 IL-33（pg/mL）12.21±0.48a 13.59±0.60a 14.38±0.51ab 15.22±0.59abc 37.239＜0.05

2.5 血清TSLP、INF-γ、IL-33 指标单一及联合鉴别诊断儿童CVA 的价值

血清IgE 联合TSLP、INF-γ、IL-33 鉴别诊断儿童CVA 的AUC 为0.940，大于IgE 单独诊断（P＜0.05）。见表6、图1。

表6 各血清指标鉴别诊断儿童CVA 的价值分析Table 6 Analysis of the value of each serum indicator in the diagnosis of children with CVA

图1 各血清指标单一及联合诊断儿童CVA 的ROC 曲线图Figure 1 ROC curve of single serum indicator and serum indicators in combination to diagnose children with CVA

3 讨论

CVA 属于支气管哮喘的前期表现，若患者未能获得及时、有效的诊治，延误病情后患者极易因环境刺激诱发更严重的哮喘，导致治疗难度加大。本文研究结果表明支气管激发试验与FVC、FEV1、PEF 在CVA 患儿与肺支原体感染患儿之间具有一定鉴别效果，原因可能在于这两类疾病发病机制、生理病变特征等存在差异，虽然两者均会对患儿的肺功能产生不良影响，但CVA 患儿肺功能障碍程度更严重。刘莎等［8］研究指出，CVA 患儿的肺功能与其他慢性呼吸系统疾病患儿存在明显差异，与本研究结论部分相符。Sun 等［9］研究则指出，肺功能检查有助于区分CVA 患儿、呼吸系统感染疾病患儿，并降低误诊风险，这一定程度上支持了本研究结论。

CVA 与气道炎症相关，柳萍飞［10］的研究提到，当患者发病时，呼吸道中Th2 淋巴细胞数量较多，而Th1 淋巴细胞数量较少，不同种类淋巴细胞恒定状态打破是导致炎症的主要原因。王飞等［11］研究发现，IgE 刺激与之结合的免疫细胞成为致敏原，引发CVA 这类变态反应性疾病。INF-γ 属于Th1 淋巴细胞分泌产物，在CVA 患者体内表现为水平降低；IL-33 属于Th2 淋巴细胞分泌产物，在CVA 患者体内表现为水平升高。Ravanetti等［12］与汪在华等［13］的研究指出，IL-33 属于小静脉血管内皮细胞表达产物，其高度选择性表达部位处于体内的淋巴结、派耶斯斑块、人扁桃体中，可激活核因子kappaB（参与炎症反应等）和丝裂原活化蛋白激酶（调控炎症、癌化等生理过程），并在体外驱动Th2 细胞极化。胡晓丽等［14］研究指出，TSLP 对淋巴细胞、树突状细胞成熟、增殖、分化等过程十分关键，属于一类较新型的炎性指标，在CVA 患者发病过程中可能发挥了主要作用。本研究结果提示相对于呼吸系统感染疾病患儿，CVA 患者的炎性因子水平波动幅度较小。原因在于，虽然CVA 会引起呼吸道炎症反应，但儿童肺支原体感染患者的感染征象更为显著，其呼吸道组织的炎症反应更加严重，相比于肺支原体感染患儿，CVA 对机体内部IgE、TSLP、INF-γ、IL-33指标波动水平的影响性更小。此外，本研究结果证明CVA 患儿病情越严重，其肺功能越差，相关炎症反应也更严重，这与Si 等［15］研究结论部分相符。本研究通过ROC 曲线分析，结果发现血清IgE 联合TSLP、INF-γ、IL-33 鉴别诊断儿童CVA 的AUC 大于IgE 单独诊断，证实联合其它三项血清指标更有助于提高儿童CVA 的确诊率。杜阿妮等［16］研究也提到，联合指标检测更有利于鉴别CVA，提高诊断效能。

综上所述，血清TSLP、INF-γ、IL-33 指标联合诊断儿童CVA 的效能较为突出，存在较高的临床应用价值。