重复经颅磁刺激对癌痛患者的镇痛效果研究

随着肿瘤发病率的增加，癌症已成为我国人群死亡的首要原因和主要公共健康问题。根据国家癌症中心《2015中国癌症统计数据》数据显示：我国每年约有429万癌症新发患者，其中约160万的癌症患者能够存活5年以上

。随着癌症患者生存期的延长，癌症患者的生活质量不得不成为我们广大医生考虑的一大问题。据研究报道，在新确诊的肿瘤患者中，至少有25%～30%的患者伴发癌痛，而晚期肿瘤患者疼痛的发生率更是高达80%

。癌痛不仅影响患者的睡眠及日常生活，也对其心理、情绪等造成困扰，严重降低了患者的生活质量。目前临床上通过WHO建议的三阶梯药物止痛疗法，虽能一定程度上缓解肿瘤患者的症状，但据WHO 《全球癌症报告2014》调查显示仍有45%的肿瘤病人疼痛未得到有效控制

。因此，寻找新型癌痛治疗方式已成为当前急需解决的关键科学问题。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)近年来在疼痛方面的应用越来越广泛，如治疗神经病理性疼痛、炎性疼痛、慢性肌骨疼痛等

。由于癌痛是一种混合性疼痛，疼痛性质不同于常见的炎性疼痛或神经病理性疼痛

，rTMS是否对癌痛同样有效目前尚未见临床报道。因此，本研究通过随机对照临床试验，探讨rTMS对癌痛患者的止痛效果，以期为rTMS在癌痛患者中的应用提供临床依据。

观察组患者手术时间为(112.6±52.8)min,长于参考组患者;术中出血量为(1241±448)ml,多于参考组患者,差异具有统计学意义,p<0.05。详细数据如表2所示。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2020年1月～2021年9月我院诊治的50名癌痛患者。纳入标准： 经病理或细胞学活检确诊为恶性肿瘤；伴随有疼痛症状，经肿瘤科医生确诊为癌性疼痛；中重度以上疼痛，NRS评分≥4分；年龄在18～70岁；意识清醒，能配合评估疼痛严重程度；预计生存期超过3个月；完成知情同意书，自愿参与本研究者。排除标准: 脑肿瘤患者；既往有癫痫发作史；体内植入心脏起搏器、支架及其他金属；其他疾病引起的疼痛；有精神疾病的患者。将患者随机分为rTMS组和对照组各25名。经2周治疗后，rTMS组1名患者、对照组2名患者治疗期间因个人原因(病情进展加重、疫情原因无法来院随访等)中途退出本研究，本研究最终纳入rTMS组患者24名、对照组23名。2组患者在性别、年龄、肿瘤类型、肿瘤分期、疼痛性质等方面无统计学差异，具有可比性，见表1。

1.2 方法 2组均按照“WHO疼痛三阶梯”用药原则给予止痛治疗

。为方便统计癌痛病人服用药物的剂量变化，本研究主要采用吗啡控释片或羟考酮缓释片进行常规止痛治疗。在常规药物止痛的基础上，2组患者进行rTMS治疗。刺激仪器采用YRDCCY-Ⅰ型刺激仪和“8”字形线圈(武汉依瑞德公司)。刺激参数参照以往指南推荐方案，具体如下：刺激部位，左侧背外侧前额叶(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)；刺激频率，10Hz；刺激强度，80%静息运动阈值，15个脉冲序列(1.5 s)，间隔3 s (共1500脉冲)。对照组患者用同样的刺激线圈进行假刺激治疗，但无磁刺激输出(只发出同样的声音，线圈平面与患者头皮垂直放置)。2组患者每天刺激1次，每周5d，共治疗2周。

1.3 评定标准 本研究主要评估指标采用数字评价量表(numberical rating scale，NRS)疼痛评分。参照国际指南标准，将NRS疼痛评分较治疗前缓解30%以上定义为有效，50%以上为明显有效

。统计各组患者2周后治疗有效率和疼痛程度的差异。本研究的次要评估指标为患者口服吗啡等效剂量(Oral morphine equivalent，OME)和生活质量的差异。OME的计算方法参照以往文献报道

: 口服羟可酮转换为1∶1.5，静脉注射吗啡为1∶3转换为口服吗啡的使用剂量；OME值越大，代表患者服用的止痛药物剂量越大。生活质量量表采用WHO生存质量测定简表(WHO quulity of life sale，WHOQL-BREF)

，包含躯体生理功能、心理、社会关系和环境功能四个领域，总分100分，分值越大，代表生活质量越高。

2）综合土地利用动态度，表示某一研究样区土地利用的整体动态［10］，其值越大，说明区域土地利用变化越剧烈，反之变化越弱。图2为巢湖流域综合土地利用动态变化图。

目前我国肿瘤患者数量日益增多，虽通过规范化的WHO三阶梯止痛治疗可有效缓解癌痛，但仍有一半左右的患者的疼痛没有得到有效治疗。针对癌痛疗效欠佳现象，目前临床上一般通过提高镇痛药物的使用量，除此之外尚缺乏其他有效辅助手段

。增加止痛药物剂量又会明显增加药物的毒副作用，如非甾体类药物会导致胃肠道粘膜损伤，阿片类药物存在呕吐、便秘、呼吸抑制等毒副作用，因此寻找癌痛新型辅助治疗方式具有重要的临床意义。本研究通过临床随机对照试验，首次证实了rTMS可以有效缓解癌痛患者的疼痛程度，降低止痛药物的使用剂量以及提高肿瘤的生活质量。本研究的临床发现将对当前癌痛患者的康复治疗提供一定的临床依据。

2 结果

在47名参与者中，rTMS组有3名患者自诉在刺激过程中出现短暂的头皮麻木或面部肌肉抽搐，整个治疗过程中均未观察到严重的不良事件，如癫痫、脑卒中、肿瘤脑转移等。治疗前，2组患者NRS、OME、WHOQL-BREF总分比较差异均无统计学意义。经2周治疗后，rTMS组患者的NRS评分均较治疗前及对照组治疗后明显降低(

<0.05)，对照组治疗前后比较差异无统计学意义。治疗后，2组患者的OME均较治疗前有所增加(

<0.05)，但rTMS组的增加剂量要明显低于对照组(

<0.05)。治疗后，2组患者WHOQL-BREF总分均较治疗前明显提高(

<0.05)，但rTMS组更高于对照组(

<0.05)，见表2。

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3 讨论

现阶段，随着社会经济的不断增长，人们的经济状况也得到了极大的改善，因此越来越重视对孩子的消费，给予其充足的零花钱。但是，由于当前很多学校以及家庭，并没有重视起对高中生的理财、消费观念的教育，导致很多学生没有管理自己零花钱的意识，不珍惜父母所给予的零花钱，进而出现盲目消费的现象。这正是当前高中生缺乏正确的理财以及消费观念的表现。

经2周治疗后，rTMS组的治疗有效率及明显有效率明显高于对照组(

<0.05)，见表3。

近年来，rTMS逐渐成为一种安全有效的疼痛治疗工具，用于多种疼痛的康复治疗，如纤维肌痛，脊髓损伤，偏头痛，神经性疼痛和复杂的区域疼痛综合征等

。但癌痛相对于其他常见疼痛，有着更复杂的发病机制，如癌细胞侵犯骨组织、压迫周围神经或血管、肿瘤生长导致的器官包膜扩张、癌细胞侵犯周围软组织导致粘连、炎症等

。从病理生理机制方面来考虑，癌痛是一种包含有伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、慢性精神性疼痛等疼痛种类的混合型疼痛

。因此，癌痛相较于其他疼痛类型，治疗难度更高，效果更差

。

目前临床上尚未见到rTMS治疗癌痛患者的临床报道，可能原因在于rTMS的禁忌症包括恶性肿瘤患者。但恶性肿瘤患者仅为rTMS治疗的相对禁忌症，主要考虑肿瘤患者个体情况较复杂，可能会有增加诱发癫痫发作或肿瘤脑转移的风险，故在患者获益不明确的情况下，被列为了rTMS的相对禁忌症。本研究纳入的患者多为晚期肿瘤患者，已存在多处器官转移，且为放疗或化疗术后，后期可选择的治疗手段非常有限。疼痛作为此类患者的主要功能障碍，常规止痛药物又存在疗效欠佳的问题，采用一些缓和治疗手段对此类患者有着明显益处。目前临床上，国内康复科电刺激治疗同样为恶性肿瘤患者的治疗相对禁忌症参考文献，但国外已有较多低频电刺激治疗癌痛的报道

，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南的成人癌症疼痛潜在非药物干预措施列表中同样包括了经皮神经电刺激治疗

。因此，在保证安全的前提下，率先探索rTMS是否对癌痛具有镇痛效果具有一定的临床指导意义。本研究的结果发现rTMS组治疗后的疼痛强度比基线降低了2.5分，明显高于对照的1.22分。同时，我们还发现DLPFC-rTMS刺激可以减少癌痛患者阿片类药物的使用量；且在治疗期间，所有患者均未发生明显不良反应(癫痫发作、肿瘤脑转移等)。上述结果揭示了rTMS可能是未来临床治疗癌痛的一种新型辅助治疗手段。但我们同样认为，rTMS治疗癌痛应严格把握适应症，本研究将肿瘤脑转移的患者作为排除标准，以降低癫痫发生的可能性，未来还需更多的大样本临床研究来验证rTMS治疗癌痛的安全性。

目前rTMS治疗疼痛的刺激方式主要采用高频刺激、靶点位于M1区或者左侧背外侧前额叶

。对于疼痛治疗靶点的选择，大多数研究常选用M1区，近年来少部分研究开始探索背外侧前额叶

。本研究中，我们同样选择了高频刺激(10Hz)，刺激部位位于左侧背外侧前额叶，发现背外侧前额叶的镇痛效果在癌痛患者中有着较好的临床疗效。对于癌痛患者，结合本研究结果，我们更倾向于推荐刺激左侧背外侧前额叶。因为癌痛患者常合并焦虑和抑郁症状，有文献报道上述情绪问题的发病率高达40%左右

，而左侧背外侧前额叶是目前指南推荐的治疗重症抑郁的刺激靶点

。目前尚未见到刺激M1区可以明显改善患者情绪的文献报道。本研究中通过刺激背外侧前额叶，通过WHO-BREF量表中的躯体功能和心理功能评分，可以明显改善患者的心理功能和躯体功能。以上结果，说明DLPFC刺激既可以缓解患者的疼痛，又可以改善患者的情绪障碍，可能是癌痛患者比较理想的刺激靶点。

综上所述，本研究首次采用随机对照研究的方法，对癌痛患者采用rTMS治疗，证实该治疗有助于减轻患者的疼痛强度、降低患者阿片类止痛药物的使用量以及改善生活质量。本研究作为一项探索性试验，试验设计为单中心、非盲法评估，且未对患者的情绪问题与癌痛缓解之间的关系进行进一步分析。未来多中心、大样本的临床研究可进一步就rTMS刺激的靶点、频率、安全性以及合并情绪问题进行详细探讨，为晚期癌痛患者的镇痛治疗提供一种有效的辅助治疗手段。

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