血清FABP4、RBP4及IL-22在乳腺癌患者中的表达及对预后的预测价值*

高晓培，任冠颖，高 飞，郄 帅，洪 丹，杨 琳

1.河北省保定市第一中心医院放疗科，河北保定 071000；2.河北大学附属医院肿瘤内科，河北保定 071000；3.河北大学附属医院放疗科，河北保定 071000

乳腺癌是世界上发病率最高的女性恶性肿瘤，是威胁女性生命健康的主要杀手，乳腺癌治疗手段多样，主要包括乳腺癌根治术、化疗、放疗、靶向治疗等，但经治疗后，依旧有较多患者出现肿瘤复发。准确预测乳腺癌患者治疗后复发的风险，在乳腺癌临床治疗中具有重要的意义。血清学指标具有检测方便，价格低廉的优势，检测乳腺癌特异性血清标志物能够动态观察乳腺癌患者病情变化，预测其发展趋势，在乳腺癌预后评估中具有良好应用价值[1-2]。血清转脂蛋白4(FABP4)是一种低分子量胞质蛋白，能调控脂类生成及降解，参与细胞内脂肪酸转运与代谢，也是脂肪细胞终末分化的标志物[3]，周兰等[4]研究发现，FABP4在乳腺浸润性导管癌中的表达水平与其淋巴结转移及肿瘤大小有关，提示FABP4可能与乳腺癌侵袭转移相关。视黄醇结合蛋白4(RBP4)是一种新型的脂肪源性细胞因子，RBP4与冠心病、非酒精性脂肪肝等疾病有关，此外，高伟聪等[5]研究表明，RBP4是影响妇科恶性肿瘤患者预后的独立危险因素。白细胞介素-22(IL-22)是一种致炎因子，参与免疫性疾病的发生及发展，韩丕华等[6]报道，血清IL-22水平可预测乳腺癌患者新辅助治疗后的疗效。但目前，尚无研究报道关于FABP4、RBP4及IL-22联合应用在预测乳腺癌患者预后中的价值。本研究拟探讨血清FABP4、RBP4及IL-22在乳腺癌患者中的表达及对预后的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年11月至2018年2月于保定市第一中心医院经病理学检查确诊的40例乳腺癌患者为观察组，30例经病理检查确诊为乳腺良性病变患者为良性组，20例健康体检合格的同龄女性为对照组。纳入标准：观察组及良性组患者经影像学、病理学及临床检查确诊为乳腺癌或良性乳腺病变；观察组患者参与研究前无任何抗肿瘤相关治疗；所有研究对象近3个月内无急性感染，近6个月未使用激素类药物治疗。排除标准：排除合并严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍者；合并免疫性疾病、内分泌代谢性疾病者。观察组年龄35～54岁，平均(46.33±12.66)岁；肿瘤最大径在2～12 cm，平均(5.47±2.03)cm，临床分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期12例，Ⅲ期11例，Ⅳ期10例；有淋巴转移者16例，无淋巴转移者24例。良性组年龄33～54岁，平均(45.65±11.37)岁；病理检查证实均为乳腺纤维腺瘤。对照组年龄32～55岁，平均(47.11±12.36)岁。本研究经该院医学伦理委员会批准，所有研究对象均知情且同意。

1.2方法

1.2.1标本采集与处理 所有研究对象于入组第2天清晨，采集其外周静脉血6 mL，收集与干燥无菌的试管内，3 000 r/min高速离心15 min，分离上层血清，置于-80 ℃冰箱内保存待用。

1.2.2血清FABP4、RBP4及IL-22检测 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清FABP4水平，试剂盒购自美国R&D公司。采用ELISA法检测血清RBP4水平，试剂盒购自美国ADL公司。采用ELISA法检测血清IL-22水平，试剂盒购自武汉elabscience公司。

1.2.3乳腺癌病理资料收集 乳腺癌患者病理资料来源于该院病理科会诊，其中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子2(HER-2)、Ki-67状态通过免疫组化法判定，ER、PR阴性标准为<1%，HER-2阴性定义为荧光原位杂交HER-2基因无扩增。

1.2.4预后统计 观察组患者接受乳腺癌根治术，并在术后进行局部化疗，随访1年，统计观察组患者乳腺癌复发状况，术后复发根据患者临床症状、影像学检查、实验室检查及病理学检查判断。分析乳腺癌不同预后患者治疗后血清FABP4、RBP4及IL-22水平，并绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析血清FABP4，RBP4及IL-22在预测乳腺癌患者预后中的价值。

2 结 果

2.13组血清FABP4、RBP4、IL-22水平比较 观察组、良性组及对照组血清FABP4、RBP4、IL-22水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中观察组及良性组患者血清FABP4、RBP4、IL-22水平均高于对照组(P<0.05)，且观察组血清FABP4、RBP4、IL-22水平均高于良性组(P<0.05)。见表1。

表1 3组血清FABP4，RBP4、IL-22水平比较

2.2血清FABP4、RBP4、IL-22水平与乳腺癌患者病理特征间的关系 结果显示，乳腺癌患者血清FABP4、RBP4水平与肿瘤最大径及淋巴结转移有关(P<0.05)，IL-22水平与肿瘤最大径、淋巴结转移、病理分级有关(P<0.05)。见表2。

表2 血清FABP4、RBP4、IL-22水平与乳腺癌患者病理特征间的关系

续表2 血清FABP4、RBP4、IL-22水平与乳腺癌患者病理特征间的关系

2.3乳腺癌不同预后患者治疗后血清FABP4、RBP4、IL-22水平比较 随访1年，共14例患者乳腺癌复发，纳为预后不良组，比较发现，预后不良组乳腺癌患者血清FABP4、RBP4、IL-22水平均高于预后良好组(P<0.05)。见表3。

表3 乳腺癌不同预后患者治疗后血清FABP4、RBP4、IL-22水平比较

2.4血清FABP4，RBP4、IL-22水平在预测乳腺癌患者复发中的价值分析 血清FABP4、RBP4、IL-22单独预测乳腺癌患者复发时，IL-22预测效能最高，曲线下面积(AUC)为0.828，而3种指标联合检测能提高预测效能，联合检测的AUC为0.909，95%CI0.813～1.000。见表4。

表4 血清FABP4、RBP4及IL-22水平在预测乳腺癌患者复发中的价值分析

图1 血清FABP4、RBP4及IL-22在预测乳腺癌患者复发中的价值分析

3 讨 论

乳腺癌是目前患病率最高的女性恶性肿瘤，积极探究乳腺癌致病机制，预测乳腺癌患者预后状况，在临床乳腺癌的治疗中具有重要意义。由于血清指标具有检测方便简单的优势，在动态观察患者病情变化及治疗效果中具有良好的应用价值。乳腺癌的常见血清肿瘤标志物有CEA、CA125、CA15-3等，但以上指标水平常受到炎症、感染、药物等因素的影响，在反映乳腺癌患者病情及预后中缺乏特异性，检测假阳性率较高[7-8]。本研究分析发现，乳腺癌患者血清FABP4、RBP4及IL-22水平高于乳腺良性病变者及体检健康者，提示以上指标可能在诊断乳腺癌中具有一定效能。

其中FABP4是一种脂肪细胞因子，占成熟脂肪细胞可溶性蛋白总量的6%，在健康者血循环中水平较高。目前研究发现，FABP4与代谢性疾病相关，随着研究的不断深入，FABP4与炎症反应也存在密切关系[9-11]。毛英等[12]研究发现，乳腺癌转移灶组织内FABP4表达水平明显高于原位癌，且利用体外细胞实验发现，当敲低MDA-MB-231细胞的FABP4后，细胞的侵袭转移能力明显降低，推测FABP4可能增加乳腺癌细胞侵袭转移能力，促进乳腺癌发展。本研究发现，肿瘤最大径及淋巴结转移可影响乳腺癌患者血清FABP4的水平，与上述研究结果相似[12]，提示FABP4可有效反映乳腺癌转移及侵袭状况。

癌症具有相似的致病机制，田佳勋等[13]研究发现，卵巢癌患者初始治疗后血清RBP4水平是影响卵巢癌患者预后的独立因素。本研究发现，乳腺癌患者血清RBP4水平高于乳腺良性病变者及体检健康者，且乳腺癌患者血清RBP4水平与肿瘤最大径及淋巴结转移有关。提示RBP4可能与乳腺癌也存在一定的关系。

IL-22是常见的致炎症因子，韩婷等[14]研究发现，胰腺癌组织内IL-22高表达是胰腺癌患者不良预后的独立危险因素，提示IL-22可能成为胰腺癌患者预后判断的有效指标。周兴珍等[15]利用体外实验发现，IL-22可诱导卵巢癌细胞系SKOV3细胞分泌趋化因子，进而调控滤泡辅助性T细胞趋化，参与卵巢癌进展。本研究发现，乳腺癌患者血清IL-22水平高于乳腺良性病变者及体检健康者，且乳腺癌患者血清IL-22水平与肿瘤最大径、淋巴结转移及病理分级有关，提示血清IL-22在反映乳腺癌患者病情中也具有一定的效能。

随访1年，40例乳腺癌患者经治疗后，共14例癌症复发，比较两组治疗后血清FABP4、RBP4及IL-22水平发现，术后复发者血清FABP4、RBP4及IL-22水平明显高于未复发者，血清FABP4、RBP4及IL-22在预测乳腺癌患者预后中均具有一定的效能，其中IL-22预测效能最高，而三者联合应用可有效提高乳腺癌患者预后的预测价值。

综上所述，乳腺癌患者血清FABP4、RBP4及IL-22水平异常升高，且与患者肿瘤最大径及淋巴结转移有关，三者联合应用可有效预测乳腺癌复发。