度洛西汀联合非甾体抗炎药治疗慢性肌肉骨骼疼痛的临床疗效

李思瑶，赵林，万成福，董道松，宋涛

（中国医科大学附属第一医院疼痛科，沈阳 110001）

慢性肌肉骨骼疼痛（chronic musculoskeletal pain，CMP）是发生在肌肉、骨骼或相关软组织的持续性或反复发作性疼痛，且时间超过3个月［1］。CMP病程长、疼痛经久不愈，患者常伴有明显的心理障碍或功能障碍，严重影响日常生活质量。CMP的治疗包括药物治疗、物理治疗及心理治疗等多种方法，其中药物治疗临床上首选非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），它通过抑制环氧合酶降低体内前列腺素的产生，减少外周和中枢伤害感受器敏化，调节机体对痛觉敏感性来发挥抗炎镇痛的作用。然而，长期单一使用NASIDs药物不仅疗效有限，还会增加消化道溃疡、心血管不良事件等不良反应的发生率，大部分患者需要再次评估疼痛并进行药物调整［2-6］。

度洛西汀是5-羟色胺和去甲肾上腺素双通道再摄取抑制剂，从神经递质的角度发挥镇痛及调节患者情绪的作用，是目前唯一获美国食品药物管理局批准治疗CMP的抗抑郁药［7］。有研究［8］表明采用不同机制、不同途径的药物联合治疗模式可以显著提高CMP的治疗效果，减少药物不良反应。但目前度洛西汀联合非甾体类抗炎药治疗CMP的临床疗效研究鲜有报道，本研究选取中国医科大学附属第一医院疼痛科收治的CMP患者，采用度洛西汀联合非甾体抗炎药治疗，取得了显著的镇痛效果，现报道如下：

1 材料与方法

1.1 临床资料与分组

选取2017年1月至2019年8月中国医科大学附属第一医院疼痛科收治的60例CMP患者。纳入标准：（1）临床表现及体征符合CMP诊断标准；（2）病程超过3个月；（3）经过多种物理治疗及微创治疗手段疗效不佳；（4）无严重心、肺、脑、肾及精神类疾病，可配合随访。按照入院日期（单双号）将患者分为观察组和对照组，每组30例。所有患者均知情同意并签署知情同意书。观察组男12例，女18例，年龄49～86岁，平均（59.94±9.05）岁，病程3～24个月，平均（10.32±3.16）个月；对照组男14例，女16例；年龄52～83岁，平均（61.39±7.24）岁；病程3～28个月，平均（11.21±2.37）个月。2组患者性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义（均P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 治疗

观察组采用盐酸度洛西汀肠溶胶囊（美国Eli Lilly 公司，国药准字H20150287）联合依托考昔片（美国Frosst Iberica公司，国药准字H20130300）治疗。盐酸度洛西汀肠溶胶囊，初始剂量30 mg/d早餐中口服，3 d后加量至60 mg；依托考昔片60 mg/d早餐后口服，持续2周。对照组仅采用依托考昔片治疗，依托考昔片60 mg/d早餐后口服，持续2周。2组治疗期间禁止服用其他药理作用相近药物，但可以辅以胃黏膜保护剂或质子泵抑制剂。

1.3 观察指标及疗效评价

所有观察指标数据由同一位随访护士通过电话或门诊复诊对患者进行评价并记录。

1.3.1 疼痛：采用简化的McGill疼痛问卷（short-form of McGill pain questionnaire，SF-MPQ）［9］，包括疼痛评价指数（pain rating index，PRI）、视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）及现时疼痛强度（present pain intensity，PPI）3部分。其中PRI由11个感觉类和4个情感类对疼痛进行描述，描述程度分为0分，无痛；1分，轻度；2分，中度；3分，重度。VAS评估方法为使用一条10 cm的游标卡尺对疼痛进行评估，0，无痛；10，最难以忍受的剧烈疼痛。PPI分为6级，0，无痛；1，轻度疼痛；2，引起不适的疼痛；3，中度疼痛；4，严重疼痛；5，难以忍受的疼痛。分别在用药前、用药后1周、1个月、3个月、6个月对患者进行PRI、VAS及PPI评估，分数越高表示疼痛越严重。

1.3.2 情绪：采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton rating scale for anxiety，HAMA）［10］和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）［11］评估治疗前和治疗后6个月2组患者焦虑和抑郁情况。HAMA共14个项目，采用0～4分评分法，分别代表“无症状、轻微、中等、较重、严重”，计算总分来评价患者焦虑状态。＜7分，正常；7～14分，可能存在焦虑；15～21分，确诊焦虑状态；22～29分，存在明显焦虑状态；＞29分，严重焦虑状态。HAMD共24个项目采用0～4分评分法，分别代表“无、轻度、中度、重度、极重度”，计算评分总和评价患者抑郁状态。＜8分，正常；8～20分，可能存在抑郁症；21～35分，确诊抑郁症；＞35分，存在严重抑郁症。

1.3.3 生活质量：采用健康调查简表36（36-Item Short Form Health Survey，SF-36）［12］评估患者治疗前、治疗后1周、1个月、3个月、6个月的生活质量。分别对患者的躯体功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康状况、精力、社会功能、情感职能、精神健康等方面进行评分，评分越高代表患者健康状况越好，生活质量越高。

1.3.4 不良反应发生情况：记录2组不良反应（恶心呕吐、便秘、头晕等）的发生情况并计算不良反应发生率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。计量资料采用表示，符合正态分布采用独立样本t检验，不符合正态分布采用秩和检验。计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组疼痛评分比较

结果显示，2组用药前PRI、PPI、VAS评分比较均无统计学差异（均P＞ 0.05）。与治疗前比较，2组患者接受治疗后不同时间PRI、PPI、VAS评分均下降，差异有统计学意义（均P＜ 0.05）。观察组治疗后各时间PRI、PPI、VAS评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05）。见表1。

表1 2组患者治疗前后各时间PRI、PPI、VAS评分比较

2.2 2组HAMD、HAMA评分比较

结果显示，2组治疗前HAMD、HAMA评分比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗后各时间观察组HAMD、HAMA评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 2组治疗前后HAMD及HAMA评分比较

2.3 2组治疗后生活质量评分比较

结果显示，与治疗前比较，2组治疗后各时间的生活质量各项指标评分均显著提高，且同时间的评分比较观察组显著高于对照组（均P＜ 0.05），见表3。

表3 2组各时间SF-36量表指标评分比较

2.4 2组不良反应发生情况

结果显示，观察组5例、对照组4例发生不良反应，2组不良反应发生率比较无统计学差异（χ2=0.130，P=0.177），见表4。

表4 2组不良反应发生情况比较［n（%）］

3 讨论

CMP是继头痛和腹痛之后第三种最常见的慢性疼痛［13］。疼痛部位不仅分布于脊柱或四肢，还呈弥漫分布，患者多伴随情绪障碍（焦虑、沮丧、抑郁、愤怒等）或功能障碍，严重影响日常生活质量［13］。研究［14-15］显示，CMP发病率高于心血管疾病、癌症及糖尿病等，成为全球致残的主要原因。其中腰背痛约占9.4%，颈肩部疼痛约占5%，其他肌肉骨骼疼痛约占8%。目前CMP发病机制尚未明确，最新专家共识［16］指出CMP发病机制可能与机体炎症反应和伤害感受器敏化密切相关，在机体受到损伤后体内炎性细胞因子大量释放刺激初级传入纤维异常放电，导致传导通路异常表达，最终诱发外周伤害感受器或中枢伤害感受器敏化，表明CMP并不是急性疼痛的延续，而是伤害感受性疼痛与神经病理性疼痛并存，是生理、心理和社会因素相互作用的复杂结果。

近期有研究［17］显示CMP患者焦虑抑郁状态的产生与CMP出现过程可能存在共同的神经递质（5-羟色胺和去甲肾上腺素）参与。5-羟色胺和去甲肾上腺素是疼痛下行抑制通路中关键的神经递质，增加脊髓背角神经突出间隙中5-羟色胺和去甲肾上腺素的浓度，可以增强疼痛下行调节通路的功能，降低中枢敏化效应，抑制疼痛传导，提高机体对疼痛的耐受力，有效缓解疼痛。一项最新前瞻性随机对照研究［18］显示，度洛西汀联合关节腔内注射可有效缓解膝关节痛且效果优于单纯使用关节腔内注射组。SULLIVAN等［19］研究显示度洛西汀可以有效缓解不愿意接受外科手术的重度膝关节痛患者的疼痛。2010年美国食品药品监督管理局批准度洛西汀用于治疗CMP，初始剂量30 mg/d，最佳镇痛剂量为60 mg/d，1周左右起效［20］。

本研究结果显示，与治疗前比较，2组治疗后不同时间PRI、PPI、VAS评分均降低，说明单独或联合用药均可以缓解CMP疼痛。与对照组同时间比较，观察组治疗后PRI、PPI、VAS评分下降更显著（均P＜0.05），说明联合度洛西汀治疗镇痛效果更加明显。与对照组比较，观察组治疗后的HAMA、HAMD评分显著降低，SF-36各项指标评分显著提高（P＜ 0.05），说明观察组患者焦虑、抑郁等负面状态明显改善，生活质量显著提高。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），说明联用度洛西汀不良反应的发生风险并未增加。另外，本研究中度洛西汀初始口服剂量为最佳镇痛剂量的50%，观察组不良反应4例患者均发生于服药早期，程度较轻，患者完全能够耐受，随着服药时间延长不良反应逐渐消失；另外1例皮疹患者6 h后皮疹逐渐消退，再次用药后皮疹未出现。

综上所述，度洛西汀联合非甾体抗炎药可以有效缓解CMP，改善患者生活质量的同时能够更好的缓解患者焦虑抑郁状态，可以安全应用于临床。本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，随访时间较短，且随访方式主要采用电话随访，对于各项数据的采集仅限于电话询问或门诊复诊记录，故结果可能存在一定的偏倚，因此需要在以后的研究中进一步论证。