宫颈癌治疗前后人乳头状瘤病毒感染的变化和临床特征及其与预后的关系

苏有博，魏恒

（中国医科大学附属盛京医院 1.院长办公室；2.妇产科，沈阳 110004）

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，且发病越来越趋于年轻化［1］。宫颈癌的发生与人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）密切相关［2］，特别是高危型人乳头状瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV），而HR-HPV中HPV16感染率较高且致病力较强。但对于宫颈癌治疗后HPV持续感染预后如何，尚无明确结论。根据国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期不同，宫颈癌可选手术治疗、放化疗或联合治疗，以提高治疗效果。但仍有部分女性出现肿瘤复发和转移，严重时危及生命［3］。研究［4］表明，HR-HPV可能与宫颈癌预后不良相关。除HPV感染外，宫颈癌预后与多种因素相关，而淋巴结转移可作为宫颈癌患者预后不良的独立因素［5］。

本研究选取接受治疗的宫颈癌患者，探讨HRHPV特别是HPV16对宫颈癌复发的影响，并分析治疗前后HPV变化、淋巴结转移、患者年龄、FIGO分期、病理类型、分化程度与宫颈癌预后的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2014年1月至2015年12月间在中国医科大学附属盛京医院妇产科接受宫颈癌治疗的患者的临床资料，所有患者以病理结果作为诊断金标准，分期采用2014年宫颈癌FIGO分期。

纳入标准：首次诊断为宫颈癌患者；接受宫颈癌根治手术或根治性放化疗。排除标准：合并2种及以上肿瘤者；术前接种过HPV疫苗者；随访中新发其他种类肿瘤或合并可能影响本研究结果的其他疾病者。

1.2 HPV基因分型与HPV类型分类

HPV基因分型由中国医科大学附属盛京医院病毒室检测。利用PCR导流杂交技术，检测HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV44、CP8304共21种型别。其中HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68为高危型别感染，HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV44、CP8304为低危型别感染。

1.3 随访

采用门诊和电话随访，末次随访至2020年12月31日。按照患者是否复发，分为复发组和未复发组，复发结局终点的确定依据病理组织学，确定复发后停止随访。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 宫颈癌患者的一般资料及各临床指标与预后的关系

本研究共收集患者117例，随访期间因其他疾病死亡1例，中断随访2例，最终纳入研究114例。患者年龄26～71岁，平均年龄（48.1±9.6）岁。复发组患者35例，平均年龄（51.6±9.9）岁；未复发组患者79例，平均年龄（46.5±9.2）岁。宫颈癌治疗前HPV感染情况、年龄与预后无相关性（P＞ 0.05）。宫颈癌治疗后HPV感染情况、FIGO分期、病理类型、分化程度、淋巴结转移与预后密切相关（P＜ 0.01）。见表1。

表1 宫颈癌患者各临床指标与预后的关系［n（%）］Tab.1 Comparison of clinical indexes and prognosis in patients with cervical cancer ［n（%）］

2.2 宫颈癌治疗后HPV感染情况、病理类型、分化程度与淋巴结转移的关系

宫颈癌治疗后HPV感染情况（χ2=2.253，P=0.324）、病理类型与淋巴结转移无相关性（χ2=1.718，P=0.190），分化程度与淋巴结转移密切相关（χ2=8.246，P=0.016）。见表2。

表2 治疗后HPV感染情况、病理类型、分化程度与淋巴结转移的关系［n（%）］Tab.2 Correlation of HPV types after treatment，pathological type，and differentiation with lymph node metastasis ［n（%）］

2.3 宫颈癌复发的多因素分析

logistic回归分析结果表明，宫颈癌治疗后HPV感染情况、淋巴结转移、FIGO分期与宫颈癌复发密切相关。治疗后，有HPV感染患者宫颈癌复发风险是无HPV感染患者的13.279倍（3.471～50.796），差异有统计学意义（P＜ 0.001）；宫颈癌分期Ⅱb～Ⅲ期患者宫颈癌复发风险是Ⅰ～Ⅱa期患者的8.297倍（1.118～61.557），差异有统计学意义（P=0.039）；有淋巴结转移患者宫颈癌复发风险是无淋巴结转移患者的17.317倍（4.059～73.883），差异有统计学意义（P＜ 0.001）。见表3。

表3 宫颈癌复发的多因素分析Tab.3 Analysis of risk factors for recurrence of cervical cancer

3 讨论

早期发现、早期治疗宫颈癌，可达到治愈效果，而宫颈癌复发是预后不良的主要原因［6-7］。手术或根治性放化疗后宫颈癌复发会导致再次治疗困难，增加放化疗耐受，甚至有死亡的风险。因此，临床上亟需找到能够早期预测宫颈癌复发的指标，提前准确预测并尽早诊断和治疗宫颈癌复发，将对患者的生存期有明显改善作用。本研究旨在探讨宫颈癌治疗前后HPV感染的变化、年龄、FIGO分期、病理类型、分化程度、淋巴结转移预测宫颈癌复发的价值。

目前，HPV感染的研究主要集中在HPV导致宫颈病变发生的机制及其在不同地区和疾病中的分布，而对宫颈癌复发影响因素的研究尚无确切结论。本研究结果表明，导致宫颈癌的HPV感染中以HPV16为主，占65.8%，而仅有8.8%的宫颈癌患者未检测到HPV感染。宫颈癌治疗后，71.1%的患者HPV感染为阴性，9.6%的患者HPV16阳性。患者年龄分布中46～55岁患者最多，平均年龄为（48.1±9.6）岁。研究显示，年龄＞65岁的患者预后较年龄＜65岁的患者差，可能与患者年龄大、抵抗力差相关［8］。本研究未发现宫颈癌的预后与年龄相关。本研究中，临床分期以Ⅰ～Ⅱa期为主，且宫颈癌以鳞状细胞癌最为常见，对放疗敏感，而腺癌较少见，对放化疗均不敏感。本研究结果显示，治疗后HPV感染与宫颈癌预后密切相关，且HPV16感染患者复发比例相对较高。临床分期与宫颈癌预后关系密切，分期越高预后越差。研究［9］显示，临床分期和淋巴结转移均为宫颈癌复发的独立危险因素。本研究结果表明，宫颈癌治疗后HPV感染情况、淋巴结转移和FIGO分期与宫颈癌预后密切相关，是宫颈癌复发的独立危险因素。

研究［10］表明，宫颈癌淋巴节转移为宫颈癌复发的独立危险因素。2018年之前的FIGO分期未将淋巴结转移纳入分期标准中，该临床分期主要用于评价患者是否适合手术或根治性放疗。2018年FIGO在指南中加入淋巴结转移分期，能够较准确地反映患者的预后。因此，本研究分析了治疗后HPV感染情况、病理类型和分化程度与淋巴结转移的关系。结果表明，分化程度与淋巴结转移密切相关，分化程度越差，淋巴结转移风险越大。同时提示临床，病理低分化的患者应注意淋巴结清扫。研究［11］表明，腺癌也是影响宫颈癌预后的重要独立因素之一，腺癌患者较鳞状细胞癌患者更容易出现卵巢的转移和播散，导致预后较差。本研究结果显示，宫颈癌患者的病理与预后无关，可能因病例数较少。且本研究包括ⅠA期患者，早期宫颈癌患者手术后预后较好。因此，宫颈癌应做到早发现、早治疗。

综上所述，对于宫颈癌患者，临床应高度重视宫颈癌治疗后HPV的检测和预防，治疗时注意淋巴结转移和FIGO分期等指标，尽早治疗和预防宫颈癌复发，可以提高患者的生存期和生存质量。