欧洲传统植物提取物德国Botanis凝胶外用对肌筋膜疼痛缓解的观察

王小江

摘要：背景：肌筋膜疼痛综合征是肌肉骨骼疼痛的常见原因。本研究的目的是评估德国Botanis外用凝胶对肌筋膜疼痛的镇痛或缓解作用。方法：德国Botanis的凝胶配方是根据欧洲传统植物提取物外用监管规定和要求研发和批准的。40名参与者以双盲方式随机分配到安慰剂组（A组）和德国Botanis凝胶组（B组），分别在肌筋膜疼痛触发点划定区域涂抹两种不同凝胶，涂抹前后疼痛按评分表进行评分。结果：A组患者应用部位无充血或烧灼感，而B组85%的患者在15分钟时出现充血或热感。去除凝胶24小时后，充血消失。B组的疼痛评分在评估的第60天明显下降。结论：欧洲植物提取物德国Botanis凝胶的应用不会对患者造成肉眼可见的急性或慢性皮肤损伤，具有明显镇痛作用且安全性良好。

关键词：辣椒素树脂、薄荷醇、樟脑、芦荟、洋甘菊、瞬时受体电位（TRP）、TRPV1、TRPA1、TRPM8、凝胶、局部给药、触发点、肌筋膜疼痛综合征（MPS）

【中图分类号】  G644.5【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）14--02

引言

肌筋膜疼痛综合征 （ myofascial pain syndrome，MPS）被认为是由骨骼肌和筋膜组成的局部绷紧区域（称为触发点（TP））所引起的一种骨骼肌肉疾病[1]。在一般人群中，MPS 的终生患病率高达 85% ，且男女之间存在差异[2]。但是，不同人群中 MPS 的总发生率有很大差异。例如，在普通骨科人群中 MPS 的发生率21% ，而 在 专 科 疼 痛 诊 所 中 MPS 的 发 生 率 高 达85% ～ 93% ，且在女性中更为常见[2]。MPS 常为慢性疾病，病程较长，会导致纤维肌痛，但亦可以急性发作。

辣椒中的有效成分辣椒素树脂（Oleoresin Capsicum）作用于TRPV1，可以起到镇痛和缓解皮肤瘙痒作用，因此备受医疗健康和美容行业关注。樟脑（Camphor Rac）和薄荷醇（Menthol Ph Eur）则作用于TRPA1和TRPM8通道，与TRPV1通道的镇痛作用相辅相成，数倍加强了镇痛效果。

另外，德国Botanis凝胶组合了产自无污染原野的库拉索芦荟叶提取物（ALOE BARBADENSIS LEAF）、洋甘菊提取物（CHAMOMILLA RECUTITA （MATRICARIA） FLOWER EXTRACT）等多种植物提取物，主要作用舒缓神经、抗炎、抗氧化，使机体损伤降至最低。同时，还可起到预防过敏、保湿、防治粉刺和抗衰老等功效。

辣椒素树脂、薄荷醇、樟脑、芦荟和洋甘菊均为欧洲传统植物提取物，多年用于各种皮肤和肌肉酸痛。

2021年10月4日，美国科学家戴维·朱利叶斯（David Julius）和阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）因“发现感知温度和触觉的受体”获得2021年诺贝尔生理学和医学奖，他们发现了温度和触觉感受器”、TRPV1 和 PIEZO1/2。因此，作为TRP类、TRPV1激活剂或拮抗剂的辣椒素树脂的使用受到关注。辣椒素树脂可用作局部止痛药，浓度通常为 0.025% 至 0.075%，以乳膏、凝胶和软膏的形式存在。7此外，高浓度辣椒素 8% 贴剂已获得FDA和欧洲药品管理局 （EMA） 的批准，可用于某些临床情况，例如带状疱疹后神经痛 （PHN） 和 HIV 相关的神经性疼痛患者，单次使用长达 60 分钟，可有效缓解长达 12 周的疼痛。为了改善MPS治疗并提供侵入性较小的选择，本研究的目的是观察、评估欧洲传统植物提取物、德国Botanis凝胶局部外用的镇痛作用，可能成为MPS辅助治疗的选择。

方法

安慰剂 （A组） 和德国Botanis凝胶 （B组）是专门配制和研发的，在制药程序下用于本研究，证明了安全性和稳定性，包括应用前的微生物、物理、标准化和化学检测。以随机数表法分为两组，成人受试者被邀请参加研究，并被纳入活性组（B组）或安慰剂组（A组）。纳入标准为：在疼痛门诊常规治疗的患者;充分遵守涉及常规MPS治疗的处方药至少 1 个月;由触诊最疼痛的TP引起的疼痛严重程度 >5（用语言数字量表评估：VNS：0-10）;

入组要求患者没有皮肤损伤或溃疡;没有对辣椒素树脂、薄荷醇、樟脑、芦荟和洋甘菊过敏（受试者被问及对前述物品的耐受情况）;对配方的任何成分没有过敏反应（询问受试者是否存在对护肤霜的不耐受）;没有高血压、糖尿病和怀孕。

患者在凝胶应用前立即拒绝参加研究被视为排除标准。所有参与者都同意通过书面知情同意。

根據他们分配的组，要求患者在体格检查期间指出最痛苦的TP，以确定凝胶的局部应用。该TP由直径为24毫米的圆形模具划界，该模具带有用于皮肤的触针。在应用研究凝胶（A 或 B）之前，两组患者在对应于TP的区域接受市售的局部麻醉药膏（4%利多卡因）50 分钟。将A和B凝胶以10 g 的量涂抹在划定的皮肤区域上30分钟。为人员和患者的安全提供了所有必要的个人防护设备（手套和护目镜）。两组患者均接受单一治疗。30分钟后，使用湿巾去除A和 B凝胶，并评估毒性和耐受性参数。此外，用阴离子生理pH清洁凝胶清洁皮肤划定区域。

受试者被问及该部位是否存在灼烧感（皮肤耐受性参数），以及在涂抹凝胶后60分钟内皮肤发生的变化。当去除凝胶30和60分钟时，要求患者对自发性疼痛进行评分（VNS：0-10）。停用凝胶剂 24 小时后，通过电话联系患者以评估皮肤耐受性，并询问有关应用部位是否发红和灼热以及自发性疼痛的问题。

使用凝胶后第7天的患者评估以及随后的评估（1个月和2个月）也通过电话进行。在这些咨询过程中，患者被问及应用部位是否存在灼烧感和强度、皮肤变化，以及在三种不同情况下使用 VNS 评估上周感受到的自发性疼痛：较低的疼痛强度评分 （LPS） 、较高的疼痛强度评分 （HPS） 和评估时的疼痛评分 （PSA）。还要求患者对治疗后的满意度（不满意、有些或完全满意）进行评分。在四个时间点（1、15、30 和 60 分钟）评估所用凝胶的皮肤耐受性参数。

统计分析

样本量计算基于研究组中平均值之间的预期差异，大约四个测量单位。假设标准差为 3.5个单位，检验功效至少为90%，我们估计每组需要20名患者。对于关于测量时间和组的可能差异的统计分析和验证，使用测量方差分析来实现单变量和多变量重复差异的治疗。对于涉及定量变量的比较，我们使用t检验和定性变量之间的比较——比例检验。显著性水平设置为 5%。

结果

原入组46名患者，但研究期间排除了六名患者，因为在所建议的干预措施后，无法通过电话联系他们。因此，该临床试验有效纳入40名MPS患者。A 组 20 名患者（5名男性和 15 女性）接受凝胶基质，B组20名患者（4名男性和16名女性）接受德国Botanis凝胶。A组（57岁）和B组（58岁）患者年龄组差异无统计学意义（p≥0.05;t-检验）。关于曾经使用的药物，如镇痛药、消炎药、肌松药和抗抑郁药，两组之间没有显著差异（p≥0.05;t检验）。在应用凝胶前一周的疼痛评分评估显示，A组和 B组在三种考虑的情况（LPS、HPS 和 PSA）之间没有统计学上的显著差异（p≥0.05：t检验）。

干预后60分钟评估的满意度水平没有统计学上的显著差异。A组18人完全满意，B组20人完全满意（p≥0.05）。B组中，65%的患者在使用后立即有皮肤热感，而A组患者没有出现局部灼热感（p<0.05：t检验）。B组47.5的患者出现皮肤充血，而A组没有患者出现这种变化（p<0.05）。干预后24小时，40名受试者均未抱怨应用部位有热感或局部充血。在研究观察期间，两组参与者均未发现其他明显的局部或全身副作用。

干预后的疼痛评分

两组的较低疼痛评分（LPS）如表1。无论测量时间点如何，组间和时间点之间均无显著差异（p≥0.05）。

数据表示为平均值±SD。暴露期：BI（干预前）、60分钟和7天、干预后30和60天（p≥0.05）：时段之间的比较。A：安慰剂组;B：德国Botanis凝胶组。

关于干预后较高的疼痛评分（HPS），A组受试者的疼痛评分高于B组患者（p<0.05）。此外，干预后60天，B组的HPS有所下降，虽然具有统计学意义，但没有临床意义。这些结果在7天和30天期间具有统计学意义和临床意义（p<0.01）（表2）。

数据表示为平均值 ± SD。暴露时间：BI（干预前）、干预后60分钟和7天、30和60 天。A：安慰剂组;B：德国Botanis凝胶组。

在干预后的前60分钟内，两组之间在评估时间 （PSA） 的疼痛评分方面没有统计学上的显着差异。然而，在干预后7、30和60天，在B组中观察到LPS（p<0.005）。在A组中，与干预前相比，疼痛随着时间的推移而增加，如表3，这在B组的受试者中没有发生。

数据表示为平均值±SD。暴露时间：BI（干预前）、干预后60分钟和7天、30和60天。A：安慰剂组;B：德国Botanis凝胶组。

讨论

瞬时受体电位 （TRP） 离子通道家族的三个成员——TRPV1、TRPA1和 TRPM8——可作为疼痛感觉神经元产生急性或持续性疼痛的热和化学刺激的分子靶标。[3]辣椒素树脂、樟脑、薄荷醇等植物的提取物，分别作用于TRPV1、TRPA1、TRPM8，是通过药理学、疼痛感觉相关分子和机制进行优选的。

对瞬时受体电位 （TRP） 通道的主要兴趣在于它们参与的各种生物学功能。它们在感觉神经元上的定位决定了光和热感受，以及味觉和嗅觉。辣椒素在局部应用时具有公认的镇痛作用。尽管关于其在MPS中的使用的研究结果相互矛盾，高浓度辣椒素的使用，与短期疼痛缓解和持续使用的依从性差有关，即因为副作用，特别是应用后的烧灼感。辣椒素树脂在局部应用时浓度高是其烧灼感的原因，虽然具有公认的镇痛作用，但依从性差，虽使用多年，仍然不被业界推崇。

TRPM8是薄荷醇诱导的急性和炎症性疼痛镇痛的主要靶标。[5]薄荷醇是天然植物薄荷的清凉天然产物，广泛用于食品、化妆品和药物中，用于缓解运动损伤、关节炎和其他疼痛状况中的急性和炎症性疼痛。薄荷醇通过激活 TRPM8（冷敏感外周感觉神经元中的离子通道）来诱导凉爽感。L-薄荷醇有效减少化学刺激（辣椒素、丙烯醛、乙酸）、热毒和炎症（完全弗氏佐剂）引起的疼痛行为。在所有这些模型中，基因缺失TRPM8完全消除了L-薄荷醇的镇痛作用，尽管其他镇痛剂（对乙酰氨基酚）仍然有效。在用选择性 TRPM8 抑制剂 AMG2850 治疗的小鼠中重现了 L-薄荷醇诱导的镇痛作用的丧失。

以往还没有研究涉及辣椒素树脂、薄荷醇、樟脑、芦荟和洋甘菊的組合使用。组合使用不但提高镇痛效果，使MPS患者受益于辣椒素，使疼痛缓解，而且副作用减少，薄荷醇、樟脑加强了镇痛效果，芦荟和洋甘菊则减轻了炎症和副作用。

本研究中MPS患者的临床特征与其他文献中的受试者相似。在疼痛中心进行研究发现，患有全身疼痛症状的个体的MPS发病率为21%–93%。参与本研究的患者平均年龄为57-58岁。还值得注意的是，本研究中两组的大多数受试者都是女性。在大多数人中，受累发生在不止一个身体部位。

在这项研究中，我们观察到48%的患者在施用B制剂15分钟后发生热感和局部皮肤充血，即使之前使用了局部局部麻醉剂。这些皮肤反应在给药后24小时消失，没有并发症。接受A制剂的患者没有皮肤热感和充血。

本研究在应用之前和之后评估了疼痛强度，并显示应用60分钟后疼痛评分降低，这种情况一直持续到 60天的观察开始。应用后60天，所有患者再次出现疼痛，但不那么严重;提示德国Botanis凝胶的作用是一种可逆机制。

炎症性疼痛中的TRPA1和TRPM8引起组织致敏，导致其响应各种刺激的痛觉过敏，并在炎症中的病理生理作用，是基于其响应炎症条件下产生的各种介质和代谢物而激活的能力。细胞释放的促炎介质包括缓激肽（BK）、前列腺素、白三烯、组胺、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β （IL-1β）、蛋白酶和谷氨酸。德国Botanis中的樟脑、薄荷醇作为TRPA1和TRPM8靶向制剂所进行的动物研究表明，对炎症性、神经性疼痛患者具有治疗潜力。[4]

中西傳统医药在肌筋膜疼痛综合征的防护和治疗上，有着异曲同工之妙，中医中药热敷，起到活血化瘀的作用，中医所说的不通则痛，通过扩展血管，局部发热充血可促进局部血液循环，增加毛细血管通透性，加快对药物有效成分的吸收;另外温热作用可促使炎症吸收及消散，松解粘连及软化疤痕，减轻肌肉痉挛，解痉镇痛的作用[5]。

库拉索芦荟叶提取物可以抑制血栓素（一种伤口愈合抑制剂），改善伤口愈合过程，并减少炎症。芦荟胶不仅能增加伤口中胶原蛋白的含量，还能改变胶原蛋白的组成，增加胶原蛋白的交联，从而促进伤口愈合。科学研究表明，凝胶可以增加皮肤的柔韧性并降低皮肤的脆弱性，因为99%的凝胶是水。此外，其中的粘多糖以及氨基酸和锌可保持皮肤完整性、保湿、减少红斑，并有助于预防皮肤溃疡。几项研究表明，其对治疗牛皮癣、口腔溃疡、溃疡、糖尿病、疱疹、褥疮和烧伤等伤口具有积极保护和促进愈合的作用。

结论

德国Botanis凝胶局部应用在MPS患者的临床研究中，显示出显著的镇痛作用。这种镇痛在单次应用后持续了近两个月，没有产生明显的副作用。

2021年的诺贝尔生理医学奖为传统医药与瞬时受体电位搭建了传统医学与未来医学发展桥梁，也为中医药与现代医学结合提供了契机。[6]

参考文献：

[1] Wheeler AH. Myofascial pain disorders：theory to therapy[J].Drugs，2004，64（1）：45 - 62.

[2] Fleckenstein J，Zaps D，Rüger LJ，et al. Discrepancy between prevalence and perceived effectiveness of treatment methods in myofascial pain syndrome： results of a cross-sectional，nationwide survey[J]. BMC Musculoskelet Disord，2010，11：32.

[3]Kinga SAŁAT， Barbara FILIPEK，Antinociceptive activity of transient receptor potential channel TRPV1， TRPA1， and TRPM8 antagonists in neurogenic and neuropathic pain models in mice，Zhejiang Univ-Sci B （Biomed & Biotechnol） 2015 16（3）：167-178

[4]Kinga SAŁAT， Barbara FILIPEK，Antinociceptive activity of transient receptor potential channel TRPV1， TRPA1， and TRPM8 antagonists in neurogenic and neuropathic pain models in mice，Zhejiang Univ-Sci B （Biomed & Biotechnol） 2015 16（3）：167-178

[5]崔改琴，常明，李艳红. 手法辅以中药热敷治疗斜方肌筋膜疼痛综合征[J]. 颈腰痛杂志，2009，30（1）：85 - 86.

[6]Ari- Pekka Koivisto et al.， Advances in TRP channel drug discovery： from target validation to clinical studies， NATURE REVIEWS Drug Discovery， Published online： 2021.9.15.