维生素对轻度认知功能障碍干预效果的Meta分析

张蕴伟 牛玉宏 (上海市卫生和健康发展研究中心 上海市医学科学技术情报研究所，上海 200000)

随着我国老龄化进程的加深，老年人健康已经成为全社会共同关注的话题。认知障碍是老年人群中发生率高、发展形势快、疾病负担重的一类疾病，由于认知障碍不可逆转，因此对于该疾病的早期干预显得尤为重要。轻度认知功能障碍(MCI)被认为是发生在认知障碍临床前期的一种综合征，如果在MCI阶段进行早期干预，可以延缓病情进展，提高患者生活质量，降低疾病负担〔1〕。根据目前的研究报道，我国MCI的总体患病率约11%，不同年龄阶段患病率存在差异〔2，3〕。目前对于MCI患者的干预包括运动干预、记忆干预、饮食干预和社会干预等一系列方式。虽然目前对MCI患者的饮食干预还无相关指南，但维生素作为从食物中获取的一种重要营养素，已经成为饮食干预的重要部分。有研究证明维生素C、维生素A和维生素E等具有抗氧化作用，能改善血管炎性反应，而B族维生素缺乏会导致三羧酸循环障碍，无法维持脑内氧化代谢平衡，引起认知功能减退、选择性的神经元死亡〔4〕。有研究发现血管型MCI患者维生素D缺乏尤为严重〔5〕。李青等〔6〕病例对照研究发现，MCI组人群血清中叶酸和维生素B12的浓度显著低于对照组，高水平血清叶酸和维生素B12可能是MCI发生的保护因素。鉴于维生素种类繁多，干预结局的评价指标多样，干预效果存在争议性，因此有必要对该领域原始研究进行筛选和二次研究，以探讨目前维生素对MCI的干预效果，为维生素在MCI患者的临床干预治疗提供可靠证据。

1 资料与方法

1.1检索策略 使用计算机检索数据库中关于维生素干预MCI人群的随机对照试验(RCT)研究。英文数据库选取Pub Med、EMBASE、Web of Science，中文数据库选取CNKI、万方、维普。检索时限为建库至2019年12月。检索词包括“轻度认知功能障碍”“轻度认知功能损害”“维生素”“mild cognitive impairment”“MCI”“vitamin”，检索时根据各数据库的检索特点制定相应的检索式。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①国内外近10年发表的关于维生素对MCI人群干预的效果研究；②RCT提供干预(T)组与对照(C)组人数，研究对象为年龄≥55岁的MCI患者；③提供具体的干预措施、干预所采用的维生素种类和剂量、干预周期；④认知功能测量的指标为简易智力状态检查(MMSE)量表或蒙特利尔认知评估(MoCA)量表，并提供干预前后得分的均数和标准差。对于极少数无全文的论文采用图书馆手工检索等方式。排除标准：①无法提取数据的文献；②重复发表的文献；③非中英文文献。

1.3文献筛选 文献筛选由两名研究人员独立进行。研究人员分别阅读文献的摘要，初筛出可能符合本研究的文献，再通过阅读全文，筛选出符合纳入标准的研究。对于有争议的文献，两名研究人员先进行讨论，或者请第三方仲裁，有必要时联系作者获取更多信息。

1.4资料提取 采用标准化数据提取表提取数据，包括一般资料(第一作者的姓名、出版时间和国家)，研究资料(样本大小、研究对象年龄、干预方式、干预持续的时间、干预前后认知评估得分数据等)，方法学质量(是否随机分组、是否运用盲法、是否失访)，计算总效应的数据(干预组和对照组在干预前后认知评估得分数据差值的均数和标准差)。

1.5统计学分析 采用Review Manager5.3软件进行χ2检验(检验水准为α=0.1)，并结合I2统计量进行评价。若异质性检验结果I2<50%，则采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性检验结果I2≥50%，则说明各研究结果间存在统计学异质性，需进一步分析异质性来源，在排除明显临床和方法学的异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1文献筛选流程和结果 数据库检索获得文献700篇，经过阅读文献标题和摘要初筛得到153篇，经过全文复筛得到21篇，排除无对照组1篇、无主要结局指标10篇、数据不符合要求2篇，最终纳入定性与定量分析文献8篇。

2.2纳入研究的基本特征比较 本研究共纳入714例MCI患者，干预组360例，对照组354例。表1展示了纳入定量分析的8项研究〔7～14〕的基本特征。其中2项国外研究分别报道了维生素对意大利〔7〕和英国〔8〕的部分MCI人群的干预效果。6项〔9～14〕国内研究报道了中国维生素干预与MCI老人认知情况的关联性。维生素干预时间为1～24个月，有5项研究〔7，8，11，12，14〕单选用MMSE量表作为结局指标，1项研究〔10〕单选用MoCA量表作为结局指标，2项研究〔9，13〕同时选用以上两种量表作为结局指标。

表1 纳入研究的基本特征

2.3纳入研究的偏倚风险评价 研究〔9～12，14〕采用随机数字表法作为随机方法，研究〔7〕采用计算机软件随机、研究〔8〕采用电话随机法、研究〔13〕采用抛硬币法作为随机方法；在盲法选择上，研究〔7〕为双盲、研究〔8〕为三盲、研究〔12〕为单盲，其他研究〔9～11，13，14〕不清楚；研究〔8〕有43例失访，研究〔9〕数据完整，其余研究〔7，10～14〕数据完整性不清楚；研究〔7～14〕选择性报告结果均不清楚，其他偏倚来源均不清楚。

2.4Meta分析结果

2.4.1定性分析结果 8项研究〔7～14〕涉及维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、生物素和叶酸等6种维生素对MCI老年人群的干预，其中选用维生素B12和叶酸干预的研究较多。仅使用叶酸干预的2项等〔8，12〕研究均发现叶酸能改善MCI患者的认知功能，仅使用维生素C干预的研究〔13〕显示能改善MCI患者MMSE量表和MoCA量表的得分，4项〔9～11，4〕同类研究显示维生素B12联合叶酸对MCI人群MMSE量表得分无显著影响，但该干预方式可能能改善MCI患者MoCA量表的分数〔9〕。

2.4.2定量分析结果 将8篇文献〔7～14〕纳入固定效应模型，结果显示异质性I2>50%。分析原因如下：有两项研究〔11，14〕并未使用维生素空白对照，而是给C组仅服用维生素E，在方法学上与其他研究存在明显异质性；另有一项研究〔9〕观察的是伴高同型半胱氨酸血症的MCI人群，临床异质性较大，故将以上3篇研究纳入2.4.3的亚组分析中。将其余5篇研究纳入固定效应模型，满足I2小于50%。结果显示两组在MMSE量表评分有显著差异〔SMD=1.33，95%CI(1.13～1.53)，P<0.000 01〕。两组MoCA量表评分也有显著差异〔SMD=1.14，95%CI(0.72～1.57)，P<0.000 01〕，且MMSE量表的差异性比MoCA量表更为显著。见图1。

图1 两组认知功能比较的Meta分析

2.4.3不同种类维生素对MCI患者干预效果的分析 为比较不同种类维生素对MCI患者干预效果，选取维生素干预种类相同的研究进行分析。可以看出，仅使用叶酸干预的两项研究〔8，12〕中，两组MMSE量表评分有显著差异〔SMD=1.31，95%CI(1.09～1.53)，P<0.000 01〕，见图2。使用叶酸联合维生素B12干预的研究〔9，11，14〕中，两组MMSE量表评分有显著差异〔SMD=0.30，95%CI(0.05～0.56)，P=0.02〕，且单叶酸干预的效果可能优于叶酸联合维生素B12干预，见图3。

图2 仅使用叶酸对MCI患者干预效果的Meta分析

图3 叶酸联合维生素B12对MCI患者干预效果的Meta分析

3 讨 论

固定效应模型Meta分析显示，维生素干预使得T组MMSE量表评分和MoCA量表评分均显著高于C组；仅叶酸干预及叶酸联合维生素B12干预均能改善MCI患者的认知功能，后者的干预效果更好，其余维生素的干预效果还有待更多研究讨论。此外，本研究发现对相同群体实施相同的干预措施时，会存在MMSE量表和MoCA量表结果不一致的情况，这可能是由于两种量表评估角度有差异，评价条目的背景有所不同。相比于MMSE量表，MoCA量表对评估对象的文化程度要求较高，且条目更多。有研究认为MoCA量表对MCI人群的敏感性高于MMSE量表〔15，16〕，但由于MMSE量表更为简洁，评估时间更短，实施更便捷，所以在应用中较多研究者选择后者。有学者发现，MCI患者血清中维生素D、叶酸和维生素B12的浓度显著低于对照组〔5，6〕。但也有研究未发现维生素对MCI患者认知功能存在影响。一项老年男性的队列研究显示，基线维生素D水平与认知障碍的发生并无显著性关联〔17〕，除此之外，关于维生素影响认知功能的机制学研究也不在少数。一项以新疆汉族老年人为对象的研究显示，血清维生素D含量下降可能影响MCI的发生发展，但未发现MCI患者中维生素D水平与其受体基因ApaI、BsmI两个位点多态性有关联〔18〕。而另一项维吾尔族老年人的调查发现，维生素D受体上同时携带有BsmI(TT)和ApaI(AA)基因型可能与MCI发病相关〔19〕。张松筠等〔13〕则探讨了维生素C对2型糖尿病患者认知功能的影响，发现维生素C可能通过减轻氧化应激，从而改善MCI患者的状况。

本Meta分析发现维生素干预可能改善MCI人群的认知功能，为MCI的临床治疗提供了循证医学证据。饮食干预相对于药物治疗来说，是较为安全和较易被接受的方式，且减缓MCI人群认知功能的下降对于降低失智症的疾病负担意义重大。但本研究也存在一定的局限性。一是本研究仅纳入中、英文文献，可能存在发表偏倚；二是纳入研究的维生素种类、干预时间、频率不一致，可能对结局指标构成影响。