加强光疗与换血对新生儿重症高胆红素血症的疗效及神经结局

张德双，谢东可，王小玲，马 艳，董文斌，雷小平

西南医科大学附属医院：1.新生儿科；2.小儿外科（泸州 646000）

高胆红素血症为新生儿住院的常见原因[1-2]，重症者可合并神经系统损害，部分发生慢性胆红素脑病遗留远期后遗症。目前，换血（exchange transfusion，ET）依然是快速干预严重高胆红素血症、降低神经系统并发症的主要手段[3-4]。近年来，有一定的临床证据显示，加强光疗（intensive phototherapy，IPT）可快速有效地降低血清胆红素水平，避免了ET这一有创性的治疗措施在部分重症高胆红素血症患儿中的使用[5-7]。虽然有学者认为，IPT可作为严重高胆红素血症新生儿的急救治疗措施[5-6]，但相关研究仍较少，对于IPT是否可以替代ET治疗重症高胆红素血症尚无统一结论。由于伦理学限制了随机对照试验的开展，该文采用真实世界研究方法，回顾性分析近年我院新生儿科经IPT 及ET 治疗患者的临床资料，以探讨两种不同治疗措施对新生儿严重高胆红素血症的疗效及神经结局的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

回顾性分析我院新生儿科2016 年1 月至2019 年12 月收治的达ET 指征的高胆红素血症新生儿的临床资料。排除标准：①35周以下早产儿；②明确的缺氧缺血性脑病、颅内感染、低血糖脑病、代谢性脑病或染色体异常者，严重的先天性心脏病、消化道畸形、胆道闭锁、脑发育异常等先天性畸形者；③高结合胆红素血症（结合胆红素＞血清总胆红素[total serum bilirubin，TSB]的20%）；④入院日龄＞28 d；⑤临床资料不完整者。

本研究为回顾性真实世界研究，对于符合ET指征的新生儿，均按诊疗规范与患儿家属充分沟通病情并交代ET 的必要性和优缺点，根据患儿家属意愿签字，决定是否采用ET，拒绝ET者予以IPT，同时在IPT治疗4～6 h 后，微量血检测TSB 水平，若IPT 治疗效果不满意（TSB未降甚至上升，或对于免疫性溶血患儿，TSB下降幅度＜34～50 μmol/L），再次与患儿家属沟通ET的必要性，对同意ET 者予以ET。该次回顾性分析中，不同意ET者纳入IPT组，同意并实施ET者纳入ET组。部分患者在IPT 治疗一段时间后经劝说接受ET，本研究的初始分析将这部分患者按最终实际接受治疗的方式纳入ET组。最终共有260例新生儿纳入该研究，IPT组111 例、ET 组149 例。TSB 水平波动于242.8～778.5 μmol/L，其中，TSB峰值＞342 μmol/L重度高胆红素血症218 例，TSB 峰值＞427 μmol/L 极重度高胆红素血症87例，TSB峰值＞510 μmol/L危险性高胆红素血症21例。

1.2 治疗方法与神经系统结局的定义

ET 指征参照2014 年我国新生儿学组推荐的新生儿高胆红素血症诊断和治疗中的参考标准[8]。IPT组：采用波长430～490 nm的双面光疗箱进行IPT持续照射，光照强度30 μW/（cm2·nm），光源与新生儿皮肤距离为35 cm，光疗时使用统一规格的眼罩、纸尿裤遮挡婴儿双眼与会阴部。IPT 治疗中，每4～6 h 微量血检测TSB水平，当TSB降至ET阈值50 μmol/L以下时，改为标准光疗（波长425～475 nm），光照强度8～10 μW/（cm2·nm），每6～12 h微量血检测TSB，当TSB连续2次降至光疗阈值50 μmol/L 以下时，予停止光疗。光疗结束后间隔12～18 h 微量血动态监测TSB 水平，根据光疗参考曲线[9]，决定是否进行再次光疗。ET组：患儿镇静后，在严格无菌条件下，采取外周动静脉双管同步换血术（选择桡动脉与对侧上肢或下肢外周静脉）进行ET，总量为双倍血容量150～180 mL/kg 左右，全程掌握在90～180 min，速度控制于1～2 mL·kg-1·min-1，红细胞与血浆比例为2～3∶1（红细胞2～3 U∶新鲜冰冻血浆100 mL）[10]，ET 过程中等容量匀速地控制血液的抽出与输注。ET准备期间，患儿先行IPT治疗，ET结束后患儿继续接受光疗，光疗规则同IPT组患儿。所有纳入研究者均于入院治疗前、治疗后约18 h（全距14～20 h）以及治疗后约48 h（全距42～52 h）常规抽血检测肝功进一步了解患儿高胆红素血症的治疗疗效。

关键治疗时间，ET 组定义为患儿入院至ET 结束所用时间，IPT 组定义为患儿入院至TSB 降至ET 阈值50 μmol/L 以下所需时间；TSB 下降速度，是指ET 组自患儿入院至ET 结束、IPT 组自患儿入院至TSB 水平降至ET 阈值50 μmol/L 以下时段内，平均每小时TSB 的下降速度。TSB反弹，是指在光疗结束后72 h以内的动态监测过程中出现TSB 水平的反复升高，并且再次达到光疗干预阈值[11-12]。

急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy，ABE），是指胆红素神经毒性所致中枢神经系统的急性损害，常见于出生1周以内新生儿，在高胆红素血症高峰期，基于患儿精神状态、肌张力、哭声等异常的临床表现来诊断。核黄疸即慢性胆红素脑病，指胆红素神经毒性所致的慢性、永久性损害，多于出生数周以后出现，包括典型的核黄疸（四联征：运动功能障碍、听力异常、眼球运动障碍和牙釉质发育异常）以及非典型的轻型神经系统损伤（认知、学习、运动障碍或仅有听觉异常）[8，13]。该研究中头颅磁共振成像（MRI）可作为胆红素脑病的辅助诊断，急性期显示基底神经节苍白球T1WI高信号，数周后可转变为T2WI高信号[8]。

1.3 统计学分析

应用IBM SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，两个样本均数比较采用两样本t检验；计量资料不符合正态分布用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用秩和检验；分类变量以百分率（%）表示，两组间比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般资料比较

表1显示，两组患儿在胎龄、出生体重、性别构成、娩出方式、喂养方式等一般情况方面，差异均无统计学意义（P>0.05），但ET组入院日龄≤72 h者以及血型不合溶血病的比例明显高于IPT组（P<0.01）。

表1 两组患儿一般资料比较Table 1 Comparison of baseline characteristics in both groups

入院治疗前，ET 组极重度高胆红素血症（TSB >427 μmol/L；67/149 vs 20/111，χ2＝20.75，P<0.001）及危险性高胆红素血症（TSB >510 μmol/L；20/149 vs 1/111，χ2＝13.43，P<0.001）比例显著高于IPT组。

2.2 两组患儿疗效比较

入院治疗前，两组间TSB 水平相当（P>0.05），但ET组患者TSB峰值与换血阈值的差值（△TSB）明显高于IPT组（P<0.05）。治疗后约18 h及48 h，两组间TSB的下降程度相当（P>0.05）；ET 组TSB 的下降速度更快，但关键治疗时间有所延长（P<0.05）。TSB 反弹总体发生率为33.1%（86/260），与IPT 组比较，ET 组TSB反弹比率较IPT组高（P<0.05）；光疗时间及住院时间更长，医疗费用增加（P<0.01），见表2。

按ITT 原则进行验证性分析发现：治疗后约18 h，ET 组TSB 的下降程度更为明显（P<0.05），两组间的光疗时间差异无统计学意义（P>0.05），见表3。两组其余治疗疗效指标如表2所示。

表3 按意向治疗分组的两组患儿治疗疗效比较Table 3 Comparison of therapeutic effects in both groups according to intention-to-effect

2.3 两组患儿神经系统不良结局比较

两组间ABE的发生率比较，差异无统计学意义（7/111 vs 18/149，χ2=2.44，P=0.12；ITT 分析：10/132 vs 15/128，χ2=1.28，P=0.26）；出院后15 月（全距，12～32月）共随访到IPT 组93 例、ET 组122 例患儿（随访率：82.7%），两组间核黄疸的发生率比较差异均无统计学意义（1/93 vs 5/122，χ2=0.84，P=0.36；ITT 分析：3/109 vs 3/106，χ2=0.00，P=1.00）。

3 讨论

重症高胆红素血症的主要危害在于过高水平的TSB所产生的神经毒性，近期表现为ABE，部分会导致核黄疸的发生而留下神经系统后遗症[14]，并且我国核黄疸的发生并不罕见[15]。因此，对于重症高胆红素血症患儿，在黄疸高峰期将TSB 水平快速有效降至安全范围至关重要。当前，ET依然是治疗严重高胆红素血症、预防胆红素脑病最为快速有效的方法。ET在患儿入院数小时以内即可完成，能使TSB 水平快速下降50%左右[10，16-17]，快速降低胆红素脑病的风险。但值得注意的是，作为有创操作，该措施需要一定的物质和技术条件，其在广大基层医院的应用受到较大限制；同时，ET也具有一定的危险性，既往有发生呼吸暂停、心脏骤停、血栓形成、坏死性小肠结肠炎、甚至死亡等相关不良事件的报道[18-19]。

光疗技术操作简单，能在各级医院广泛开展。近年来，IPT的应用逐渐普及，与传统光疗相比较，其在光疗12 h以内可快速有效地降低TSB水平[20]。特别在IPT治疗初期的6～8 h，TSB下降速度可达8～19 μmol·L-1·h-1，使TSB 水平迅速降至ET 阈值50 μmol/L 以下[7，20-21]。此外，与ET 相比，IPT 兼具无创、价廉、简单易行，严重不良反应发生风险小等的诸多优势。由此，有研究者认为，积极的IPT 可避免部分高胆红素血症新生儿接受有创的ET 治疗[5-7]。本研究结果与国内外研究相似，接受IPT 的患儿，在早期关键治疗阶段TSB 下降速度达12.5 μmol·L-1·h-1，且两组患儿ABE和核黄疸发生率相当，并未增加神经系统不良结局的发生。但是，我们也注意到，本研究中ET 组初始TSB 值与ET 阈值差距更大，极重度及危险性高胆红素血症患者比例更高，并且TSB下降速度更快，因此，对于已有极重度和危险性高胆红素血症等具有胆红素脑病高风险的人群，ET仍然是快速降低风险的首选手段。

光疗以及ET 后血清胆红素的反弹为新生儿医务工作者在临床实践中所关注的另一焦点问题。由于关键治疗期结束时，新生儿高胆红素血症的病因尚未完全消除，故可出现TSB的反弹现象。有研究表明[11，22-23]，血型不合溶血病、败血症、早产、低出生体重以及日龄≤72 h为高胆红素血症患儿关键治疗期结束后TSB反弹的危险因素。相关文献报道关键治疗期结束后TSB 的反弹率可达13.3%～24.9%[11，22，24]，本研究中TSB反弹的总体发生率为33.1%，究其原因，可能与该研究纳入患者的病因构成中血型不合溶血病的所占比例较大有关。而血型不合溶血病为新生儿重症高胆红素血症的最常见原因[3，25-26]，一般出现早、进展快、程度重。进一步分析该组资料发现，ET组血型不合溶血病及小日龄患儿所占比例较IPT 组高，因此也导致ET 组TSB 反弹率较IPT 组高，同时致使该组的光疗时间以及住院时间延长，医疗费用较高。

本研究中，为减少选择偏移对结果的影响，同时按照ITT 原则进行二次分析来进一步验证结论的可靠性。结果与按实际治疗措施分组相似，两组患者神经系统不良结局的发生风险相当，ET组TSB下降速度方面依然较IPT 组快。但按ITT 原则分析，在早期关键治疗阶段治疗后18 h，ET组TSB下降比例更高。其原因为该部分改变治疗方式者均为IPT治疗无效的重症溶血患者，关键治疗结束后TSB反弹较多。

4 结论

本研究结果显示，IPT并未增加神经系统不良结局的发生，但是，本研究仅基于真实世界的回顾性分析，存在因极重度及危险性高胆红素血症患者比例的不平衡所致的选择偏倚。据此，本研究结果尚不能提供IPT可完全取代ET 的临床证据，在不具备ET 条件的情况或ET准备期间，应积极采用IPT；并且，基于ET可更快降低胆红素的研究结果，对于胆红素脑病风险较高的人群，当前临床证据仍然强调ET是首选措施。

（利益冲突：无）