肠外营养对NSCLC术后患者化疗的临床效果影响

李 宾，朱德奇，李春霖，张劲草，李小杰，陈志军，王忠民

新乡医学院第一附属医院 胸外一科（新乡 453100）

目前，在我国肺癌发病率、死亡率已跃居首位，其中65%～85%的患者是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。大部分患者确诊时已处于中晚期，即使术后也需接受规范化疗。手术对机体的创伤性打击，加上化疗药物对胃肠道、骨髓和免疫功能的毒副反应，大大加重术后患者的代谢负担，对营养吸收产生不良影响，而这样的影响与术后并发症及临床预后密切相关[2]。有研究显示，肺癌患者的营养不良发生率可达30%以上，肿瘤在进展过程中产生的细胞因子可干扰机体的免疫系统[3-4]，而免疫力降低，肺部多有炎性反应，影响肺功能。此外，恶性肿瘤营养治疗的专家共识指出，没有相关证据表明营养治疗会促进肿瘤生长[5]。对于术后化疗的患者而言，常规的肠内营养支持效果较差，因此，本研究通过对单纯肠内营养和加用肠外营养两组患者的营养状况、免疫功能及肺功能进行比较，尝试探索非小细胞肺癌术后患者最佳的支持治疗模式。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2017 年7 月至2019 年10 月新乡医学院第一附属医院胸外科经微创手术且行术后化疗的258例肺癌患者为研究对象，结合前瞻性研究的思路及营养师会诊意见，对患者分别采用常规肠内营养（对照组）及常规肠内营养+肠外营养（治疗组）的治疗方式。匹配前治疗组为63例，对照组为195例。其中，男性156例，女性102例；年龄35～74岁，平均（56.33 ± 5.27）岁。匹配后治疗组及对照组均为53 例，男性67 例，女性39例；年龄39～54岁，平均（47.29±3.85）岁。

1.1.1 纳入标准 ①原发性肺癌行胸腔镜下肺叶切除术+系统淋巴结清扫术；②病理类型为肺腺癌或鳞癌；③临床分期为ⅡB-ⅢB，化疗方案均采用：吉西他滨+奈达铂；④无严重的肝、肾功能障碍和代谢紊乱，且预计生存期>3 个月；⑤营养风险筛查表（NRS2002 ≥3 分；⑥对本临床研究知情同意。

1.1.2 排除标准 ①严重感染、心血管功能或严重代谢紊乱需要控制者；②合并免疫系统疾病或化疗期间进行免疫治疗或应用免疫类药物；③输注人血白蛋白；④NRS 2002<3 分；⑤用药不足4 个疗程/要求退出本项临床研究。

1.2 治疗方法

1.2.1 药物治疗 入组患者均检测生命体征，行化疗前评估及饮食指导。化疗前给予过敏预防处理。吉西他滨（1 000 mg/m2，q1d）及q8d+奈达铂（80 mg/m2，q1d），每21 d为一个治疗周期，共计用药4个周期。

1.2.2 营养治疗 对照组行常规肠内营养支持。治疗组在对照组肠内营养基础上联合肠外营养支持，营养治疗从化疗药物应用后第1 d开始，连续应用5 d。肠外营养主要为脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（19%）注射液（卡全）（1 026 mL）经中心静脉连续输注，干预均以5 d为1个周期，连续4个周期。

本研究及治疗方案经医院伦理学术委员会审核批准。

1.3 观察指标

①测量指标：化疗前和4 周期化疗结束后分别测量入组患者的体质指数（body mass index，BMI）：体重（kg）/身高（m）2；②营养指标：取患者非置管输液侧的外周静脉血，检测血红蛋白（hemoglobin，HB）、血清总蛋白（total protein，TP）、血清白蛋白（albumin，ALB）、血清前白蛋白（pre-albumin，PA）；③免疫指标：使用流式细胞仪（CytoFLEX）检测CD4+、CD4+/CD 8+及IgG、IgA、IgM 的水平；④肺功能：检测用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）。

1.4 不良反应及并发症

参照不良事件术语标准（common terminology crite⁃ria for adverse events，CTCAE）V4.0 版[6]，按严重程度分为1～5 级：1 级为轻度，仅需临床诊断发现，无需治疗；2级为中度，仅需最小的、局部的或非侵入性治疗；3 级为重度或具有重要医学意义，不会立即危及生命，但有住院治疗或延长住院时间的指征或具致残性；4级为危及生命，需要紧急治疗；5 级为死亡。本次记录≥3 级的化疗相关不良反应，并统计两组患者术后并发症的发生情况。

1.5 统计学分析

采用R 2.15.3和SPSS 22.0 软件进行倾向评分匹配（PSM）和统计学分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两个样本均数比较采用独立样本t检验；计数资料用采用χ2检验；采用Logistic 回归分析对并发症影响因素进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料的比较

入组的258 例患者中，治疗组63 例，对照组为195例，两组患者入组数量悬殊，后者是前者的3 倍。考虑到组间部分患者基线指标差别较大，可能会对统计结果产生影响，为保证组间其他混杂因素均衡可比，故采用1∶1 倾向评分匹配（PSM）处理，降低混杂偏倚，得到治疗组与对照组各53 例。PSM 前，两组在性别及体质指数（BMI）方面比较差异有统计学意义（P <0.05），PSM 后，两组各项观察指标比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1、表2。

表1 两组化疗前基线资料、营养指标、免疫功能及肺功能对比（PSM匹配前）Table 1 The comparation of baseline date，nutritional parameter，immune function and lung function in the two groups（before PSM matches）

表2 两组化疗前基线资料、营养指标、免疫功能及肺功能对比（PSM匹配后）Table 2 The comparation of baseline date，nutritional parameter，im⁃mune function and lung function in the two groups（after PSM matches）

2.2 化疗4周期后观察指标的比较

在完成4个周期规律化疗后，PSM前，两组各项观察指标均显示有统计学意义（P<0.05）；而PSM后，两组的营养指标HB 和免疫指标IgA 结果显示差异没有统计学意义（P>0.05），见表3、表4。

表3 化疗4周期后两组营养指标、免疫功能及肺功能对比（PSM匹配前）Table 3 The comparation of nutritional parameter，immune function and lung function in the two groups after 4-cycle chemotherapy（before PSM matches）

表4 化疗4周期后两组营养指标、免疫功能及肺功能对比（PSM匹配后）Table 4 The comparation of nutritional parameter，immune function and lung function in the two groups after 4-cycle chemotherapy（after PSM matches）

2.3 化疗不良反应及并发症的比较

化疗药物有较强的骨髓抑制作用及肝肾、消化道毒性，极易引起上述系统的不良反应故本研究主要记录了化疗期间血液系统、肝胆系统、消化系统及肾脏泌尿系统的相关不良反应。258例肺癌患者发生术后并发症的有38 例，其中，肺部感染11 例，胸腔积液7 例，部分肺不张6例，心率失常5例，气胸5例，切口感染4例。PSM 前后，两组的严重不良事件及术后并发症发生率的结果对比，差异均无统计学意义（P>0.05）。但对照组不良反应及术后并发症发生率要高于治疗组（P <0.05），见表5、表6。

表5 化疗4周期后两组不良反应及并发症情况对比（PSM匹配前）Table 5 The comparation of incidence rate of adverse reactions and postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（before PSM matches）

表6 化疗4周期后两组不良反应及并发症情况对比（PSM匹配后）Table 6 The comparation of incidence rate of adverse reactions and postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（after PSM matches）

2.4 两组化疗期间术后并发症的Logistic回归分析

以4 个化疗周期为时间跨度，将术后并发症的发生状况设为因变量，对分组情况、性别、年龄及观察指标为自变量，HB、ALB及CD4+/CD8+与其他变量存在共线性，将其剔除；IgM与FEV1的学生化残差大于2倍标准差而被列为离群点，将剩余变量列入协变量，建立二分类Logistic回归模型。回归分析结果显示变量CD4+、变量IgG及变量FVC是发生术后并发症的独立保护因素，见表7、表8。

表7 化疗期间两组患者术后并发症的Logistic 回归分析（PSM匹配前）Table 7 The logistic regression analysis of postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（before PSM matches）

表8 化疗期间两组患者术后并发症的Logistic 回归分析（PSM匹配后）Table 8 The logistic regression analysis of postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（after PSM matches）

3 讨论

非小细胞肺癌患者的术后化疗是一项重要的辅助治疗手段，但化疗药物的胃肠道毒性常常引起患者食欲减退，且肺叶的切除伴随着缺氧，加重味觉、嗅觉的改变，使其厌食。化疗药物的肝脏毒性又影响了营养物质的吸收。手术的外源性打击及肿瘤本身产生的细胞因子，造成机体糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，加重术后患者代谢负担，导致营养不良[7]。目前，多项研究显示肿瘤是一种慢性代谢性疾病，营养疗法应列入肿瘤患者的一线治疗或基础治疗[8-9]。

本研究中，NSCLC 患者术后化疗期间的营养状况并不乐观，治疗组的患者占比不足25%，换言之，大多数患者不接受额外的肠外营养治疗，仅行常规的肠内营养支持。患者PSM评分匹配后营养结果显示，两组患者测量指标及营养相关指标在化疗后均有所降低，但对照组下降的更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。究其原因，考虑术后患者消耗较大，而治疗组在常规肠内营养的基础上给予更多的营养物质，使患者体内的营养相关指标维持较高的水平。两组之间的差异印证了肠外营养治疗有效。这样的结果与刘静等[10]的研究结果一致。

恶性肿瘤患者的营养不良状态可导致免疫功能受损，加上化疗药物的打击，使已经受损的免疫系统雪上加霜[11-13]。有研究报道，机体的营养状况可正向调馈免疫功能，这样的调馈作用在急危重患者的机体更加明显[14-15]。在机体生理状态下，细胞免疫T 淋巴细胞亚群中CD4+和CD8+处于平衡状态，前者具有可促进免疫应答的作用，而后者可引起免疫抑制。高CD4+和低CD8+的状态可使机体有效进行机体免疫应答，而CD4+/CD8+比值降低往往提示病情恶化或预后欠佳[16-18]。因此CD4+及CD4+/CD8+可作为衡量机体免疫状态的重要指标。而体液免疫中的主要抗体是IgG、IgA、IgM，通过特异性地结合抗原，参与机体的免疫过程。而通过检测上述免疫球蛋白的水平，可了解体液免疫功能的变化[19]。

本研究对NSCLC 患者化疗前后免疫功能指标检测发现，两组患者在4 个周期化疗后免疫功能相关指标CD4+、CD4+/CD8+的水平较化疗前均下降，这说明化疗对机体的细胞免疫功能和体液免疫功能造成了影响。PSM评分匹配后，两组化疗后免疫功能指标之间的差异有统计学意义（P<0.05）。这进一步表明化疗期间在常规肠内营养的基础上行肠外营养有助于提升患者的免疫功能。GUL等[20-22]的研究也得出了类似的结果。

NSCLC 患者术后肺叶被切除使肺功能受损，诱发通气/血流比例失调，使顺应性下降，加上化疗对免疫功能的打击，极易引起下呼吸道感染。且随着化疗周期的延长，机体消耗持续增多且免疫力持续下降，进一步加重肺功能的损伤[23]。随着免疫力的提高，机体清除炎性因子的能力得以增强，加上机体免疫系统对肿瘤的抑制效果改善，进而使患者肺功能得到改善[24-26]。本研究发现两组患者的肺功能指标FVC 及FEV1 均较化疗前下降，且二者之间的差异有统计学意义（P<0.05）。这样的结果显示出治疗组因更好的改善了营养状况和免疫功能，进而使患者的肺功能较对照组有更好的改善。

此外，本研究还针对肺癌术后相关并发症进行了Logistic 回归分析。肺癌术后并发症以肺部感染、肺不张、胸腔积液、气胸、心率失常、肺水肿、切口感染等较为常见。Logistic 回归分析结果CD4+、IgG 及FVC 是术后并发症的保护因素。CD4+是可以提升机体的细胞免疫力的细胞因子，IgG 是机体体液免疫中重要的免疫球蛋白，FVC 是肺功能的重要体现。结合本次研究，有效提升NSCLC患者的CD4+、IgG及FVC的水平，可降低术后并发症的发生率，改善患者的临床预后。

4 结论与建议

肠外营养治疗可有效改善患者营养状况，增强免疫及改善肺功能，并降低肺癌术后相关并发症发生率，建议对NSCLC 术后化疗患者在常规肠内营养支持的基础上增加肠外营养支持以提高患者化疗的临床效果。

（利益冲突：无）