老年高血压脑出血患者急性期MMPs水平与患者病情及预后的关系*

谢勇， 李强， 吴兴龙， 温远平

(泸州市中医医院 神经外科， 四川 泸州 646000)

高血压相关脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是高血压最严重的并发症之一，好发于老年人，由于高血压可导致患者脑底小动脉出现纤维样变性、局灶性出血、血管壁强度减弱、局部微小动脉瘤形成等病理改变，所以患者出现情绪激动、过度体力劳动后可引起血压的剧烈升高及病变血管破裂出血[1-2]。如果送医及时、符合相关指征的老年HICH患者及时接受手术治疗清除血肿后，患者神经功能恢复较好，但也有部分患者处于植物生存状态甚至死亡。早期筛选HICH手术预后不良的高危人群，对治疗方案的优化、治疗结局的改善等均有重要意义[3-4]。有研究指出基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)水平变化与HICH患者的早期脑损伤相关、在保守治疗效果评估中具有一定作用[5-7]，但关于MMPs水平在老年HICH患者病情评估、手术预后预测方面的作用未有明确结论。本研究通过检测107例HICH老年患者入院时血清MMP-2、MMP-9水平，观察这两项指标对患者预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月—2021年1月收治的老年HICH患者107例作为HICH组，均接受急诊手术治疗，手术方式的选择依据患者出血量、出血部位及机体情况进行综合评估。纳入标准：(1)发病24 h内经头颅CT证实为高血压性脑出血、符合临床HICH诊断标准[8]；(2)脑出血未破入脑室；(3)年龄≥60周岁；(4)规律接受治疗及检查、临床资料完整。排除标准：(1)发病前无外伤史、抗凝药物服用史；(2)合并脑血管畸形、脑肿瘤等其他脑部疾患；(3)由血液系统疾病或肝脏疾病导致的血小板或凝血因子相关性脑出血；(4)既往神经系统功能缺陷；(5)合并严重心肝肾功能不全、无法耐受手术者。取同期接受体检的老年健康志愿者100例作为对照组，既往无脑部疾患及外伤史、各项检查均在正常范围。

1.2 研究方法

1.2.1临床资料收集 收集所有HICH患者的临床资料，包括性别、年龄、高血压病程、发病至手术时间、手术方式、出血部位、脑出血量、手术时间、围手术期血压、围术期颅内压、围术期C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)。

1.2.2血清MMPs水平 分别于入院或体检时抽取外周血5 mL，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法检测检测血清MMP-2和MMP-9水平。

1.2.3HICH患者的血肿及水肿量测定 HICH患者入院后根据CT影像学表现测定血肿量、水肿量峰值，使用体视学法，制定10 cm×10 cm透明塑料片，CT片上也划分出互相垂直的线制成纵横交错的方格(边长为CT片上1 cm的长度)；方格直线的交叉点代表1 cm2，将测试系统叠放在CT片上计数血肿及周围水肿区域所占据的测点数，每层血肿或水肿上的测数点代表相应体积数值。

1.2.4独立危险因素及预测价值分析 患者确诊HICH后6个月采用格拉斯哥预后(glasgow outcome scale，GOS)评分评估预后。GOS评分分为5级：恢复良好、存在轻度缺陷但可正常生活为5级，合并轻度残疾、可独立生活或者在保护下工作为4级，合并重度残疾、神志清醒、无法独立生活为3级，植物生存状态为2级，死亡为1级；4～5级的患者归于预后良好组， 1～3级患者归于预后不良组；比较两组患者性别、年龄、发病至手术时间、手术方式、出血部位、手术时间、围术期颅内压、围术期CRP水平、高血压病程、脑出血量、术后第7天的血压、术后第7天的颅内压及入院时血清MMP-2和MMP-9水平，对有差异指标采用logistics回归模型分析其危险因素；采用采用受试者工作特征(receiveroperating characteristic，ROC)曲线下面积(AUC)预测血清MMP-2、MMP-9水平对急性期老年HICH患者手术预后不良的价值。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

HICH组男57例、女50例，年龄62～77岁、平均(70.23±8.54)岁，入院时的美国国立卫生院神经功能缺损评分(national institutes of health neurological impairment score，NHISS)为8～16分、平均(13.29±1.08)分；正常对照组男52例、女48例，年龄61～79岁、平均(69.87±9.13)岁。HICH组、正常对照组的性别及年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 血清MMPs水平

结果显示，HICH组患者入院时血清MMP-2、MMP-9的水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 HICH组入院时和对照组体检时血清MMPs水平比较Tab.1 Comparison of serum MMPs levels between HICH group and the control

2.3 入院时HICH患者血清MMPs水平与病情的关系

HICH患者的血肿量、水肿量峰值分别为(25.58±4.10)mL和(38.10±5.27)mL。Pearson检验显示，HICH患者血清MMP-2水平与脑血肿量、水肿量呈正相关(r=0.602，P=0.037；r=0.615，P=0.031)；血清MMP-9的水平与脑血肿量、水肿量呈正相关(r=0.634，P=0.023；r=0.596，P=0.041)。

2.4 影响HICH患者预后指标的单因素分析

结果显示：预后良好组、预后不良组HICH患者的性别、年龄、发病至手术时间、手术方式、出血部位、手术时间、围术期颅内压、围术期CRP水平的差异无统计学意义(P>0.05)；高血压病程、脑出血量、术后第7天血压、术后第7天颅内压、血清MMP-2及MMP-9水平的差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 影响HICH患者预后指标的单因素分析Tab.2 Univariate analysis of poor prognosis of HICH patients

2.5 HICH患者预后不良的多因素分析

将HICH患者的预后情况作为因变量(0=预后良好，1=预后不良)，将单因素分析中具有差异的指标包括高血压病程、脑出血量、血清MMP-2及MMP-9水平纳入logistics回归模型。分析结果显示：高血压病程≥10年、脑出血量≥30 mL、术后第7天的血压较高、术后第7天的颅内压较高、血清MMP-2及MMP-9水平较高分别是HICH患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 HICH患者预后不良的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of poor prognosis of HICH patients

2.6 入院时MMPs水平对HICH患者预后的预测价值

ROC曲线显示，入院时MMP-2水平预测HICH患者预后不良的最佳截断值为68.58 mg/L，AUC=0.818、95%CI为 0.746～0.891，对应的灵敏度、特异度分别为73.08%、72.22%；入院时MMP-9水平预测HICH患者预后不良的最佳截断值为197.90 mg/L，AUC=0.777、95%CI为0.684～0.869，对应的灵敏度、特异度分别为77.78%、77.50%。见图1、图2。

图1 血清MMP-2、MMP-9水平预测HICH患者预后不良的ROC曲线Fig.1 ROC curve of MMP-2 and MMP-9 levels predicting poor prognosis of HICH patients

图2 血清MMP-9水平预测HICH患者预后不良的ROC曲线Fig.2 ROC curve of MMP-9 levels predicting poor prognosis of HICH patients

3 讨论

有研究指出HICH患者30 d死亡率高达40%，积极降低HICH患者死亡率、优化治疗结局是目前临床研究的重点之一[9-11]。MMPs是多种细胞分泌的锌依赖性蛋白酶，可降解细胞外基质，被发现与高血压多种并发症的发生发展相关[12-14]。本研究结果显示HICH组患者入院时的血清MMP-2、MMP-9的水平均较对照组高，提示急性期患者血清MMP-2、MMP-9的高表达参与了老年HICH的发生发展。有研究发现，生理状态下脑组织MMP-2、MMP-9表达量处于低水平，在外伤炎症等刺激下其表达量迅速增加，可能通过降解层黏连蛋白、胶原纤维等途径直接破坏脑细胞间的紧密连接及细胞外基质，最终增加血脑屏障通透性并加剧脑水肿[15-17]。脑出血量、脑水肿程度是评估老年HICH患者病情的最直接指标[18-20]，本研究进一步分析发现HICH患者入院时的血清MMP-2、MMP-9水平与脑血肿、脑水肿峰值呈正相关，提示急性期MMP-2、MMP-9水平在评估老年HICH患者病情严重程度方面具有肯定作用。

老年HICH患者经急诊手术治疗后远期疗效仍存在较大差异，鉴于MMP-2、MMP-9在扩大脑水肿方面的作用，推测其可能在病情加重、不良预后出现中也发挥一定作用。文中将包括入院时的血清MMP-2、MMP-9在内的临床资料纳入logistics回归模型，分析发现急性期血清MMP-2及MMP-9水平较高、高血压病程≥10年、脑出血量≥30 mL、术后第7天血压、术后第7天颅内压较高分别是HICH患者预后不良的独立危险因素。以上结果明确了急性期患者血清MMP-2、MMP-9高水平可促使老年HICH患者不良预后的出现，考虑原因为：MMP-2、MMP-9水平的异常升高可加剧脑组织炎性损伤、增加血脑屏障通透性，从而导致不良预后发生。Dang 等[21]的研究指出出血性脑卒中患者脑组织中的MMP-9表达水平上升，抑制其表达后脑出血继发性脑损伤减轻，提示MMP-9是出血性脑卒中的治疗靶点之一；Joan等[22]认为MMPs参与了脑卒中期间触发的神经炎症级联反应，与治疗预后间也存在紧密联系。而在既往相关研究中也曾有证实：高血压病程、脑出血量、术后第7天的颅内压与HICH患者的不良预后有着密切联系[23-25]。

为进一步明确急性期患者血清MMP-2、MMP-9水平对老年HICH患者治疗预后不良的预测价值，经ROC曲线分析发现，患者血清MMP-2水平>68.58 mg/L、MMP-9水平>197.90 mg/L时对老年HICH患者预后不良具有较高的预测价值。以上结果提示急性期MMP-2、MMP-9水平测定可能在早期预测患者治疗结局、个体化调整治疗方案方面具有一定作用。

综上所述，入院时的老年HICH患者血清MMP-2、MMP-9水平异常升高与患者预后不良相关，且对其治疗结局具有一定的预测价值，可能成为日后老年HICH患者病情评估、预后判断的指标之一。文中也存在一定缺陷，如纳入病例数有限、数据可能存在一定偏倚等，有待后续更多研究开展深入明确。