玉叶金花清热片治疗急性咽炎风热证的多中心临床研究

★ 朱春晖 马华安 严道南（.南京中医药大学第二附属医院 南京 0000；.江苏省中医院 南京 0000）

急性咽炎是临床常见上呼吸道感染性疾病之一，为咽部黏膜和黏膜下组织的急性炎症，起病较急，发病开始阶段咽部主要为干燥、灼热，接着咽部出现疼痛，当吞咽唾液时咽痛一般比进食时更为明显，可伴有发热、头痛、食欲不振和四肢酸痛等症状［1-2］，可波及整个咽部，咽部淋巴组织也常被波及。急性咽炎发病率为5%，多发于秋冬，冬春等季节交替之际，没有明显地域性，在人群中分布范围极为广泛，男女老幼皆可患病［3］。近年来，由于粉尘、刺激性气体、烟雾、干燥等不良环境频繁出现，人群饮食习惯的改变等，咽炎的发病呈不断增加的趋势。

西医治疗咽炎常用抗生素，但极易产生耐药性［4］。咽炎的治疗，中医相对西医更有优势，中草药具有一定的抗感染作用，能够减少抗生素的使用［5-6］。

中医将急性咽炎归为“喉痹”，证候类型分为风寒、风热、脾胃实热三种证型，其中风热证为临床常见和多发的病症，风热和风寒患者所占比例约为8∶2［7］。急性咽炎风热外侵型表现为咽痛而口微渴，发热，咽部轻度红肿，微恶寒，或有咳嗽，苔薄白微黄，舌质略红，脉浮数，辨证要点为病初起，咽干灼热、疼痛，异物感，吞咽不顺，并见风热表证为特点，治法以疏风清热、消肿利咽为主［8-9］。

为了评价玉叶金花清热片治疗急性咽炎风热证的有效性和安全性，本研究以玉叶金花清热片为研究对象，进行随机平行组对照设计、多中心Ⅲ期临床试验，以期为该制剂的后续研发提供实验依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2002年12 月—2003年8月，以江苏省中医院为临床研究负责单位的4家医疗机构，江苏省中医院（原南京中医药大学附属医院）、中国中医研究院西苑医院、广西医科大学第一附属医院、广西中医学院第一附属医院，对广西纯正堂制药有限公司中药第六类新药玉叶金花清热片治疗急性咽炎风热证进行Ⅲ期临床试验（国家药品监督管理局2001ZL229号批文）。

本试验拟采用区组随机、对照、双盲法、多中心临床研究的方法，按Ⅲ期临床试验原则，将448例急性咽炎风热证患者按照3∶1分为观察组与对照组，每一试验中心分配112例，观察组84例，对照组28例，考虑不超过10%的退出率，其中，观察组326例，男119例、女207例；18≤年龄≤30岁114例，31≤年龄≤50岁157例，51≤年龄≤60岁44例，61≤年龄≤65岁11例，平均年龄为（37.64±12.44）岁。对照组108例，男38例、女70例；18≤年龄≤30岁39例，31≤年龄≤50岁46例，51≤年龄≤60岁16例，61≤年龄≤65岁7例，平均年龄为（37.51±13.21）岁。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 急性咽炎西医诊断标准参考《耳鼻咽喉科学》（第五版）［10］。疾病起病急，有受凉、疲劳、烟酒过度、物理和化学等诱因的刺激。主证为咽痛、咽部干燥、灼热、或吞咽时疼痛。次证为食欲不振，发热，畏寒，四肢酸痛。体征主要包括（1）咽部黏膜充血，颜色为鲜红状；（2）咽后壁淋巴滤泡，咽侧索红肿，或咽黏膜有黄白色分泌物散状分布；（3）悬宛垂、软腭充血水肿；（4）颌下淋巴结肿大或有压痛；（5）咽部分泌物检查可有致病菌或阴性。诊断时有急性发作史，全部症状或部分症状，必须有主证，兼有体征（1）（2）（3）中任何1条或1条以上。

1.2.2 中医辨证标准 急性咽炎中医诊断标准参考《中医耳鼻咽喉科学》［11］。主证为吞咽时有疼痛感，咽痛，水肿，咽干灼热，咽部稍红或鲜红，悬雍垂红肿。次证为发热，咽后壁滤泡增生，微恶寒，可见舌边尖红，苔薄白，脉浮数。

1.3 受试者选择、排除与退出标准

1.3.1 纳入标准 符合上诉急性咽炎中西医诊断标准的患者，18岁≤年龄≤65岁，性别不限，急性起病，发病时间在48 h内。志愿受试，签署知情同意书，临床观察过程应符合药物临床试验质量管理规范（GCP）的相关规定。

1.3.2 排除标准 （1）急性咽炎患者在发病后已使用其他中、西医药品；（2）患者体温＞38 ℃，有肺炎，支气管化脓性扁桃体炎等症状；（3）其他疾病引起的咽部症状或炎症，如流感、白血病、麻疹、急性颈动脉炎、猩红热粒细胞缺乏症、传染性单核细胞增多症等；（4）实验室检测指标出现异常，血尿素氮指标＞正常值上限20%，血肌酐指标＞正常值上限20%，ALT指标＞正常值上限20%，有心律失常症状；（5）哺乳期、妊娠期的患者；（6）在精神或法律层面上认定为残疾的患者；（7）具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，有酒精、药物滥用病史，工作环境经常变动或其他特殊情况易造成失访的患者；（8）对试验药物中的成分过敏者；（9）正在参加其他药物临床试验的患者。

1.3.3 退出标准 （1） 在试验过程中受试者出现高热，病情恶化，临床医师判断应该停止试验；（2）在试验过程中受试者出现过敏反应或严重不良反应事件，临床医师根据患者情况判断应该停止试验；（3） 因其他原因或因素不愿意继续进行试验的受试者，提出退出申请。

1.3.4 脱落标准 符合条件的受试者由于某些原因，未完成临床方案中的观察周期，统计时按照脱落病例计算；未满1个治疗用药周期，病情痊愈而自行停止服用药物的受试者，不能作为脱落病例计算。

1.4 治疗方法

观察组药物玉叶金花清热片，购于广西纯正堂制药有限公司，服用方法：口服，每次3片，每日3次。对照组药物选用万通炎康片，购于广西万通制药有限公司，服用方法：口服，每次2片，重症患者每次3片，每日3次。两组治疗周期与疗程：5 d为1个疗程，临床试验观察时间为1个疗程。

1.5 疗效判定标准

1.5.1 临床疗效标准 参考《中药新药临床研究指导原则》［12］，综合疗效评定标准包括临床痊愈、显效、进步和无效。见表1。

表1 临床疗效评价指标

1.5.2 安全性评价 试验中安全性和不良反应评价标准。见表2。

表2 安全性和不良反应评价指标

1.5.3 中医证候疗效判定标准 中医证候疗效判定，以咽痛，咽干灼热，咽黏膜悬雍垂红肿为主症，发热，咽后壁淋巴滤泡，咽侧索红肿，微恶风为次症，中医证候分级量化。见表3-4。

表3 急性咽炎风热证主症体征量化评分

1.6 统计学方法

采用SAS软件进行数据处理和统计学差异分析，定性资料比较使用Fisher精确概率法，采用卡方，Wilcoxon秩和检验和CMHχ2检验，定量资料比较使用t检验，P＜0.05表示有显著性差异，P＜0.01表示有极显著性差异。

表4 急性咽炎风热证次症体征量化评分

2 研究结果

2.1 入组情况

4家参试单位共入选受试者447例，观察组335例、对照组112例。447例受试者进入全分析集（FAS）分析总体；434例受试者进入符合方案数据集（PPS）分析总体；448例受试者进入安全数据集（SS）分析总体。

2.2 两组临床疗效比较

观察组显效145例、有效66例、无效10例、痊愈114例，疾病痊愈率为34.03%、总有效率为77.31%，对照组显效46例、有效37例、无效7例、痊愈22例，痊愈率为19.64%、总有效率为60.71%。结果分析显示，观察组的痊愈率和总有效率都比对照组高，两组痊愈率和总有效率差异比较均具有显著性差异（P＜0.05）。见表5。

表5 两组临床疗效比较 例（%）

主症症状体征分析

观察组与对照组的主症症状体征分析结果。见表6。对照组咽痛，咽干灼热，咽黏膜、悬雍垂红肿消失率，观察组高于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 主症症状体征分析 例（%）

2.3 安全性分析

实验室安全性指标的变化情况和两组安全性评价报告。见表7-8。本次临床试验安全性评价均为1级，两组之间安全性无显著性差异（P＞0.05），未见心、肝、肾损害。研究期间，试验组发生1例轻度不良事件，表现为WBC下降，GRA下降，LYM上升，经研究者判断为不良反应，停用研究药物后恢复正常。

表7 实验室安全性指标观察结果 例

表8 两组安全性评价报告

3 讨论

玉叶金花作为广西传统壮药，资源十分丰富，具有观赏、药用和食用等多种价值。《贵州民间草药》和《全国中草药汇编》记载其功效为清热疏风，凉血解毒。现代药理学研究表明，玉叶金花具有抑菌、抗病毒、抗炎、镇痛等多方面的药理活性［13-14］。玉叶金花可用于治疗感冒、中暑发热、咳嗽、咽喉肿痛等，民间常用其茎叶熬制防暑、解暑的凉茶。

玉叶金花清热片由玉叶金花、倒扣草等壮药，穿心莲、栀子、玄参、人工牛黄等中草药组成。玉叶金花具有清热解毒、消肿利咽之效，为君药；穿心莲能清心肺二经热毒，用于治疗温热火毒所致之咽喉肿痛；栀子，味苦性寒，药性清降，主治三焦火邪，又善于清透疏解郁热，护肝肾凉血，共为臣药；玄参滋阴降火；牛黄性味苦凉，为清热解毒之良药，故常用干咽喉肿痛。倒扣草佐助君药清热解表之功，玄参、人工牛黄佐助君、臣诸药，清热解毒，利咽消肿之效，玄参又有养阴润燥之功，以防热盛伤阴之弊，故共为佐药。本方配伍，君一，臣二，佐三，组方严谨，药少力专，故对风热犯肺所致之急性咽炎能收到较好的疗效。

玉叶金花清热片精选广西特色壮药玉叶金花、倒扣草，疗效独特，研究结果显示其对于急性咽炎风热证总有效率高，对急性咽炎的症状，如咽痛，咽干灼热，咽黏膜悬壅垂红肿，咽后壁淋巴滤泡等均有明显的改善作用，试验中未见心肝肾损害，用药安全。