局部晚期非小细胞肺癌新辅助靶向治疗后手术2例报告*

张 楠 陈 星 郭立人 许添辉 陈树兴

(福建省福州肺科医院胸外科， 福州 350000)

目前，对于可手术的局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治疗仍存在争议，新辅助治疗联合手术是主要治疗手段之一，但模式众多，各有利弊，新辅助靶向治疗的作用不容忽视。2020年我们收治2例局部晚期NSCLC经新辅助靶向治疗后疾病明显缓解，获得R0切除，现报道如下。

1 临床资料

病例1： 42岁，男，因反复咳嗽2个月于2020年4月7日入院。查体：右上肺呼吸音减弱，双锁骨上淋巴结未触及。胸部增强CT：右肺上叶团块状软组织影，大小约5.3 cm×5.1 cm，纵隔内多组淋巴结肿大，增强后可见强化，考虑肺癌合并纵隔淋巴结转移(图1A、1B)。颅脑MRI、全腹彩超、全身骨显像等检查未发现远处转移。于右上叶尖段行经支气管镜肺活检术(transbronchial lung biopsy，TBLB)，病理为鳞癌。血CEA 25.34 ng/ml。既往无特殊病史，吸烟400年支。因新冠病毒疫情期间我院为定点医院未正常运转而未行经气管镜超声引导针吸活检术(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspitation，EBUS-TBNA)或PET-CT。根据增强CT结果考虑纵隔淋巴结转移可能性大，故临床诊断：右上肺鳞癌，c-T3N2M0， Ⅲb期，功能状态(performance status，PS)评分1分。基因检测结果：细胞程序性死亡配体1 肿瘤细胞阳性比例分数 (Programmed Death-Ligand 1 Tumor Cell Proportion Score，PD-L1 TPS)为30%，EGFR L858R 突变。考虑单纯鳞癌EGFR突变率极低，故推测患者有可能为腺鳞癌，遂行靶向治疗。2020年4月24日开始达可替尼45 mg 口服 qd治疗2个月。2020年6月24日复查胸部CT：肿瘤较前明显缩小，大小约2.6 cm×2.4 cm，纵隔内部分淋巴结较前缩小(图1C、1D)。复查血CEA 5.22 ng/ml。治疗期间主要不良反应为颜面部Ⅰ级皮疹，患者可耐受，疗效评估为部分缓解(partial response，PR)，考虑有R0切除的可能，与患者及家属充分沟通后，2020年7月1日全麻胸腔镜下单操作孔行右上肺癌根治术。术中见右上肺叶与胸壁少许膜状粘连，水平裂发育不完整，后斜裂发育良好，无胸水，肿瘤质地中等，边界欠清楚，叶间及纵膈见肿大淋巴结。分离粘连之后，先打开后斜裂纵隔胸膜，解剖并离断上叶后段动脉；后翻上叶，暴露前纵隔，解剖上叶静脉并离断；仔细分离出前段动脉并离断；吻合器打开水平裂，充分暴露肺门，离断上叶动脉上干，最后离断支气管；所有血管外膜均未见明显增厚、粘连，血管解剖及离断过程顺利。淋巴结仍较大，尤其是2、4组和7、8组淋巴结均融合成团，但质软，与周围组织间隙较正常，顺利完成系统性清扫(图1E、1F)。手术时间197 min，手术出血50 ml，术后第5天出院。术后病理：腺鳞癌，其中腺癌80%(图1G)，鳞癌20%(图1H)；间质脉管未见瘤栓；肿物未侵及脏层胸膜。右上肺支气管残端未见癌浸润；送检淋巴结：L2(0/1)，L4(0/4)，L7(0/3)，L8(0/7)，L10(0/1)，L11(0/2)，L11(冰冻0/1)均未见癌转移。术后病理诊断：右上肺腺鳞癌， p-T2aN0M0，Ⅰb期，经病理科阅片未能达到主要病理缓解(major pathologic response，MPR)，但可见大量的浸润淋巴细胞和巨噬细胞浸润，肿瘤细胞减少约40%。患者出院后我们建议继续靶向治疗2年。针对肿瘤中20%鳞癌成分，术后1个月开始4个周期GC(吉西他滨+卡铂)方案化疗。随访至2021.3.22(图1I、1J)，患者情况良好。

病例2：58岁，女，因反复咳嗽5个月，加重伴气促1个月于2020年9月11日入住呼吸科。查体：右下肺呼吸音减弱，双锁骨上淋巴结未触及。2020年9月13日胸部CT示：右肺下叶病灶，大小约7.4 cm×6.8 cm，纵隔淋巴结肿大、融合，考虑肺癌合并阻塞性肺炎、纵隔淋巴结转移(图2A、2B)。完善检查未发现远处转移。为明确诊断行CT引导下肺穿刺，病理诊断腺癌。基因检测：PD-L1 TPS 75%，EGFR exon21 L858R突变。血CEA 18.74 ng/ml。既往无特殊病史。临床诊断：右下肺腺癌，c-T4N2M0，ⅢB期，PS评分1分。随后行“培美曲塞700 mg d1，顺铂110 mg d1、d2”方案2个周期化疗。2020年11月复查胸部CT：肿瘤较前缩小(大小约5.8 cm×5.0 cm)，经会诊后转入我科。完善检查考虑纵隔淋巴结融合且与中间干支气管、下肺静脉、基底干动脉关系密切(图2C、2D)，无法行R0切除，建议新辅助靶向治疗。2020年12月3日开始达可替尼口服，前2个月为45 mg 口服 qd，第3月因颜面部Ⅰ级皮疹无法耐受，改为30 mg口服 qd，减量后皮疹缓解。2021年3月4日复查CT：肿瘤及纵隔淋巴结均明显缩小，大小约3 cm×4 cm(图2E、2F)。疗效评估为PR，经与患者及家属充分沟通后，2021年3月10日在全麻胸腔镜下单操作孔行右中、下肺叶切除+右上叶后段部分切除+淋巴结清扫术。术中见右上肺叶与胸壁膜状、条索状粘连，右胸腔未见积液，右肺前斜裂、水平裂发育不完全；病灶位于右肺下叶背段侵犯部分后斜裂，质地较硬，表面胸膜凹陷，周围组织水肿；肺门较饱满，第7、8、10、11组淋巴结肿大，质地硬，包绕右中叶外侧段动脉及右中间干支气管下缘。分离粘连后，先打开后斜裂纵隔胸膜，为减少肺叶翻动，采用从前向后的顺序依次解剖分离，先解剖中叶静脉并离断，显露中叶动脉并离断；解剖右肺下叶动脉，此处距肿瘤较近，周围组织水肿，吻合器通过困难，为预防出血发生，故先于肺动脉下干处丝线结扎，然后吻合器成功切断下叶动脉；游离右下肺韧带，解剖显露右下肺静脉并离断；分离显露右中间干支气管并切断；因病灶侵犯部分后斜裂，在离断后段动脉后，保证切缘的情况下切除部分后段肺。患者血管及支气管外膜及周围组织均增厚，与肺组织粘连，界限欠清，分离困难；淋巴结增大融合、质中，与周围组织间隙欠清楚，但未呈“门钉样”改变，清扫尚顺利(图2G)。手术时间275 min，出血量30 ml，术后第4天出院。术后病理：浸润性腺癌(图2H)，实性型，间质脉管未见瘤栓，右中间干支气管残端及右中叶肺组织均未见癌浸润，肿物侵及脏层胸膜，右上叶支气管旁淋巴结(0/2，冰冻)及送检淋巴结：L2(0/1)，L4(0/1)，L7(0/1)，L8(0/1)，L9(0/2)，L10(0/2)，L11(0/4)均未见癌转移。术后病理诊断：右下肺腺癌 p-T2bN0M0，Ⅱa期。经病理科医师阅片，考虑未能达到MPR，可见大量的浸润淋巴细胞和巨噬细胞浸润，肿瘤细胞减少约40%。出院后建议患者继续靶向治疗2年，随访至2021年10月18日，患者情况良好，复查CT肺窗示余肺复张良好(图2I)，纵隔窗示残端未见异常(图2J)。

2 讨论

对于可手术的局部晚期NSCLC患者，术前新辅助靶向治疗不失为一种重要的治疗方法。目前，NCT01833572研究、NCT01217619研究、EMERGING研究(CTONG1103)均提示术前第1代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)靶向治疗后再手术安全、可行，治疗后均获得PR，尤其在术后 MPR率上体现较大优势[1～3]。国内也有少量个案报道获得成功治疗[4，5]。我们经过与2例局部晚期非小细胞肺癌患者及家属的充分沟通后，行新辅助靶向治疗后手术，并取得较好的疗效。

2例经验教训如下：①2例增强CT均考虑转移，但因特殊原因未能行EBUS-TBNA或PET-CT，只能临床诊断，为不严谨之处。因此，对于影像学考虑N2的病人，条件允许的情况下尽量活检明确，以利于更精准的诊断治疗。②对于类似病例1术前小标本明确诊断鳞癌，基因检测提示EGFR突变，应考虑腺鳞癌可能。③对于EGFR L858R突变的患者，优先考虑使用达可替尼、埃克替尼+贝伐珠单抗或埃克替尼，对比新辅助化疗，可能获益更大[6]。④新辅助化疗和新辅助免疫治疗均会引起组织增厚、粘连、水肿，血管脆性增加，加大解剖难度和出血风险，新辅助靶向治疗的患者是否存在同样的问题，目前尚无大样本的回顾性分析。病例1胸腔内只有少许粘连；病例2粘连情况较严重，可能与其之前2个周期化疗有关。对于粘连严重、解剖困难的病例，我们的经验是术中应轻柔操作，尽量减少肺叶的反复翻动，可尝试“单项式”切除；对于血管分离或者吻合器通过困难者，可尝试使用引导管引导吻合器，必要时予“罗密欧”预阻断血管主干；对于出血患者，若腔镜下止血困难，应及时中转开胸。⑤新辅助靶向治疗后最佳手术时机，目前主流观点认为8～16周为宜，但每个病例具体何时最佳，需术者综合考虑评定。⑥对于EGFR 突变阳性且接受靶向辅助治疗的Ⅲ期NSCLC，术后辅助放疗的作用和时机尚不明确。因此，我们未推荐患者行术后辅助放疗。⑦术后的靶向辅助治疗，ADJUVANT研究、EVAN 研究、ADAURA研究均显示对比术后辅助化疗，驱动基因阳性的 N2患者获益更多[7，8]。术后靶向用药时间，现有研究多采用2年维持治疗[7～10]，尚无随机对照研究证据提供最佳的维持用药时间。对于病例1复合成分肿瘤建议针对性化疗。

我们认为新辅助靶向治疗后手术具有可行性，有效的靶向治疗可使部分局部晚期肺癌降期，从而获得根治性手术的机会，避免无尽放化疗的痛苦。手术有助于明确靶向治疗后肿瘤内的分子病理学结构或变化，为后续个体化治疗提供精准信息。新辅助靶向治疗模式副作用小，可提高部分患者生存期及生活质量。但最终是否能够提高患者的总生存期，还需大样本研究的进一步验证。总之，新辅助靶向治疗仍处于探索阶段，术后辅助治疗模式及预后仍有待进一步研究。