肌酐全年龄段方程在老年慢性肾脏病患者肾小球滤过率评估中的价值

孙 雯 谢 权 胡宗宁 颜卫文 陈鸿颜 肖 欢

精确估算肾小球滤过率(eGFR)对于慢性肾脏病(CKD)的诊断、分期和判断预后均意义重大。随着人口老龄化加剧,准确评估老龄患者肾功能具有重要的临床意义。世界卫生组织对老年人的定义为60周岁以上的人群。2016年,Pottel等[1]基于6 870例研究对象开发了适用于全年龄阶段人群的肌酐全年龄段(FAS)方程,与改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)2012年《临床实践指南》推荐的慢性肾脏病流行病合作工作组(CKD-EPI)方程相比[2],FAS方程在老年患者偏倚更小,准确性更高。开发FAS方程时的研究对象均为白种人,而黄种人与白种人体格不同,FAS方程对我国老年CKD患者是否同样适用,与CKD-EPI方程相比,哪个更适合我国老年CKD患者的GFR评估,目前少有报道。本研究以99mTc-DTPA肾动态显像法所测为标准GFR(TcGFR),对FAS方程进行验证,并与CKD-EPI方程对比,以评估其适用性。

对象和方法

一般资料收集海南医学院第一附属医院2018年12月至2019年12月就诊的老年CKD患者。入选标准：(1)符合KDIGO的CKD诊断标准;(2)年龄≥60岁;(3)患者性别、年龄、身高、体重资料完整;(4)入院前后3天内测定血清肌酐(SCr)、血清胱抑素C(CysC);(5)入院1周内行99mTc-DTPA肾动态显像;(6)患者肌酐、尿素氮相对稳定，CKD分期在3月内无改变。排除标准:(1)病程中出现急性肾损伤者;(2)严重的营养不良、水肿及多浆膜腔积液者;(3)测定 GFR前1周进行透析治疗者;(4)合并甲状腺功能亢进或减退者;(5)恶性肿瘤及临床资料不全者。

研究方法

SCr和CysC 采用西门子全自动生化分析仪ADVIA2400检测。SCr采用酶法测定,试剂盒及校准品由迈克生物股份有限公司提供;CysC采用乳胶免疫比浊法,试剂盒及校准品由美康生物科技股份有限公司提供,质控品均由美国伯乐股份有限公司提供。

TcGFR测定 显像仪器为 GE 公司生产的 Millennium MG/MyoSIGHT SPECT系统, 采用低能通用型准直器,显像剂为99mTc-DTPA,使用Gates法计算GFR,记为TcGFR。

eGFR 将FAS-SCr记为eGFR1;FAS-CysC记为eGFR2;FAS-SCr-CysC记为eGFR3;CKD-EPI记为eGFR4。eGFR所使用的估算方程见表1。

表1 eGFR方程的计算公式

统计学方法采用 《SPSS 25.0》 和《MedCalc 19.3.1》软件进行统计学分析,计数资料使用率(%)表示;采用K-S检验对计量资料进行正态检验;正态分布时使用均数±标准差表示,非正态分布时使用中位数(四分位数间距)表示。使用Pearson相关分析评价四方程与TcGFR的相关性;准确性采用eGFR处于TcGFR 15%、30%范围内的百分比(计为P15和P30)表示,各方程的准确性比较采用χ2检验;精确度以标准误表示,值越小代表估算越精确;绝对偏倚采用eGFR与TcGFR差值的绝对值表示,绝对偏倚及四方程分层分析的比较采用Wilcoxon秩和检验;绘制Bland-Altman散点图分析eGFR和TcGFR的偏离程度与一致性限度。以TcGFR<60 mL/(min·1.73m2)作为标准诊断肾功能不全,采用受试者工作特征(ROC)曲线比较各方程eGFR的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况本研究共纳入191例患者,男性108例、女性83例,平均年龄70.71±7.24(60～87)岁,身高160.46±7.94 cm,体重60.14±10.07 kg,SCr 232.49 (141.38,465.86) μmol/L,CysC 2.38 (1.51,3.32) mg/L,TcGFR为26.86(18.50,43.39) mL/(min·1.73 m2),eGFR1为23.49(11.69,37.71) mL/(min·1.73 m2),eGFR2为27.01(19.30,43.56) mL/(min·1.73 m2),eGFR3为25.69(14.62,39.98) mL/(min·1.73 m2)和eGFR4为22.10(11.19,39.36) mL/(min·1.73 m2)。

各方程与TcGFR的相关性各方程eGFR与TcGFR均呈显著正相关,eGFR4与TcGFR相关性最好(r=0.786,P<0.001),其余依次为eGFR3(r=0.782,P<0.001)、eGFR1(r=0.755,P<0.001)、eGFR2(r=0.750,P<0.001)(表2)。

方程的绝对偏倚eGFR2的偏倚最小,其次为eGFR3、eGFR4,eGFR1的偏倚最大;eGFR3与eGFR2相比差异无统计学意义(P>0.05);eGFR4与eGFR2相比、eGFR4与eGFR3相比差异有统计学意义(P<0.05),eGFR4与eGFR1相比差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

准确性与精确度eGFR3在P15的准确性最高,其次为eGFR2、eGFR4;eGFR2、eGFR4与eGFR3相比差异无统计学意义。eGFR2在P30的准确性最高,其次为eGFR3、eGFR4;eGFR3、eGFR4与eGFR2相比差异无统计学意义。eGFR1在P15和P30的准确性均为最差。在精确度方面,以eGFR3的精确度最好,其余依次为eGFR2、eGFR4、eGFR1(表2)。

一致性限度Bland-Altman散点图显示:eGFR4的95%CI小于eGFR3;其次为eGFR2和eGFR1(表2、图1)。

表2 慢性肾脏病患者各方程性能比较

图1 Bland-Altman散点图eGFR:估算的肾小球滤过率;TcGFR:肾动态显像法为标准测量GFR;eGFR1:FAS-SCr方程估算所得肾小球滤过率;eGFR2:FAS-CysC方程估算所得肾小球滤过率;eGFR3:FAS-SCr-CysC方程估算所得肾小球滤过率;eGFR4:CKD-EPI方程估算所得肾小球滤过率;A:TcGFR与eGFR1的一致性 B:TcGFR与eGFR2的一致性;C:TcGFR与eGFR3的一致性 D:TcGFR与eGFR4的一致性

各方程诊断效能的评估四方程的AUC以eGFR2最大,为0.926,当其eGFR的最佳截断值为45.59 mL/(min·1.73m2)时,其阳性预测值为0.956,敏感度为0.929,约登指数为0.77。eGFR3和eGFR4的敏感度及约登指数相当,二者的阳性预测值与eGFR2相当;eGFR2、eGFR3、eGFR4三方程间比较差异无统计学意义。但与eGFR1比较,P均<0.05(表3、图2)。

表3 各方程诊断效能的评估

图2 受试者工作特征曲线eGFR:估算的肾小球滤过率;eGFR1:FAS-SCr方程估算所得肾小球滤过率;eGFR2:FAS-CysC方程估算所得肾小球滤过率;eGFR3:FAS-SCr-CysC方程估算所得肾小球滤过率;eGFR4:CKD-EPI方程估算所得肾小球滤过率

依据CKD分期及年龄进行分层处理男性:CKD 1～3期,年龄<70岁共30例,eGFR2方程与TcGFR结果更为接近(P=0.131),其他三方程P均<0.05。年龄≥70岁共28例,eGFR2、eGFR4方程估值与TcGFR结果更为接近(P=0.838,0.08),两方程间比较差异无统计学意义(P=0.062)。CKD 4～5期,年龄<70岁共27例,eGFR1、GFR3和eGFR4方程估值与TcGFR结果更为接近(P=0.755,0.792,0.259)，年龄≥70岁共23例,eGFR1、GFR3和eGFR4方程与TcGFR结果接近(P=0.107,0.784,0.052),但eGFR1和GFR3、GFR4和eGFR3比较差异均有统计学意义(P<0.001);而eGFR1和GFR4比较差异无统计学意义(P=0.693),说明eGFR3估值与TcGFR更接近。

女性:CKD 1～3期,年龄<70岁共16例,年龄≥70岁共13例,均以eGFR2方程估值与TcGFR最接近(P=0.07,P=0.101),其他三方程P均<0.05。CKD 4～5期,年龄<70岁共24例,eGFR1和eGFR3估值更接近TcGFR(P=0.137,0.797),两方程比较差异有统计学意义(P=0.005),eGFR1和eGFR4比较差异无统计学意义(P=0.331),说明eGFR3估值更准确。年龄≥70岁共30例,eGFR3方程估值与TcGFR最接近(P=0.066),其他三方程P均<0.05。

讨 论

2018年,Meta分析显示,中国成年人群CKD患病率约13.4%,而60岁以上老年人群患病率达19.25%[3]。CKD已跃居全球死亡率的第11位,因此准确诊断及正确分期意义重大。GFR是临床诊断CKD及分期的主要依据,通过使用单光子计算机断层扫描仪进行99mTc-DTPA肾动态显像法不仅可获得双肾血流灌注情况,同时可准确测定全肾及分肾的GFR,但其价格相对较高、需专人专机操作、患者存在放射性暴露风险,导致此项检查不能广泛开展,尤其在基层医院缺乏医疗资源的情况下开展更是困难。因此,简易的估算方程在临床的使用率仍大大高于肾动态显像法。

2009年,CKD-EPI方程被开发,起初基于SCr的方程因研究对象及纳入人种问题,被指出估值较实际偏低[4]。随后,基于CysC的方程也被开发并使用[5],但因CysC标准化及费用问题只作为补充。2012年美国CKD-EPI开发了联合方程,结果显示较单变量方程偏倚更小,精确度及准确性均有提高,在临床得到广泛应用[6]。我国多位学者对CKD-EPI方程进行了验证[7-8],结果证实联合方程在我国人群较单变量方程更适于临床GFR的估算;但此方程未覆盖全年龄段,因此有学者开发了FAS方程,并指出在老年患者FAS方程偏倚更小,准确性更高[9]。我们前期对成年人群进行了数据分析[10],发现FAS-CysC方程偏倚最小,精确度最好,曲线下面积最大,与国外研究结果相符;但也有研究指出,FAS方程并不适用于GFR<30 mL/(min·1.73 m2)的老年患者[11],本研究的目的也在于检验FAS方程在本地区老年患者是否适用。

研究结果中eGFR3精确度最高,分析原因,Pottel等[12]开发的FAS方程纳入人数更多,年龄范围更广,并且将两种生物标志物进行了归一化平均值处理,这有效地降低了SCr在性别之间的差异及增龄的影响。在肥胖、吸烟、甲状腺功能障碍或炎症患者中,这种归一化平均值的方法也有效地消除了影响SCr和CysC的非GFR因素。而eGFR4中的变量SCr和CysC均未做标准化处理,且未对不同年龄段做方程的区分,本研究目标人群为≥60岁的老年人群,多数患者已处于CKD中后期(3～5期)并伴发其他慢性疾病,蛋白质摄入减少及分解代谢增加[13],这都可能导致SCr或CysC的结果出现偏差,从而影响方程的结果,并且eGFR4纳入人群中只有1%亚裔,人种的影响也不能忽视。

本研究结果显示,无论是eGFR3还是eGFR4,均在P30准确性和绝对偏倚方面略低于单独基于CysC的eGFR2方程,但均优于单独基于SCr的eGFR1方程,这与我国一项多中心研究结果相似[14]。而且eGFR2的偏倚减小,曲线下面积最大0.926,约登指数、敏感度、阳性预测值均为最高,这说明CysC较SCr更稳定,这一现象在老年患者中更明显。观察eGFR2方程发现,此方程中未引入性别指标,而其他三方程中均有性别作为其中的系数,那么也有可能是在老年人群中性别对方程的校正并不那么重要。

根据性别、年龄和CKD分期进行分层后发现,在CKD 1～3期,女性适用eGFR2方程;在CKD 4～5期,可选用eGFR1、GFR3方程,但在≥70岁人群,则推荐eGFR3方程。在CKD 1～3期的男性患者推荐使用eGFR2方程,随着增龄(≥70岁)eGFR4方程也较为适用;CKD 4～5期,<70岁患者可选择eGFR1、eGFR3、eGFR4方程,但因病例数有限,扩大病例数后,eGFR3方程可能更适用;在≥70岁患者,推荐eGFR3方程。国外也有学者做了FAS方程在肾功能不全患者中的评估,结果提示FAS方程优于CKD-EPI方程[15]。

小结:FAS方程估算本地区老年患者eGFR,优于CKD-EPI方程,在不同年龄段、不同性别及不同CKD分期中优选方案不同,可根据相应的区间选择合适的方程作为入院后未进行肾动态显像的替代估算方法。但是FAS方程的构建仅限于白种人,而且虽然经过了归一化处理,但人种差异带来的偏差尚无法排除,因此尚需要大样本多中心的中国CKD患者为基数来进一步修正FAS方程,并且本研究病例数有限,希望在后期能通过扩大样本量及年龄范围,来进一步验证及完善FAS方程,以期给予临床更多的帮助和指导。