实验室衰弱指数FI-Lab对预测患者不良健康结局的应用

王娟娟，许小明，刘宁，宁彬，段永丽

衰弱是一种临床状态，当暴露于压力源时，个体易增加不良健康结果和/或死亡的风险。研究发现[1]，住院老年心血管疾病患者的衰弱发生率较高,衰弱可增加患者近期死亡风险，预测患者的不良预后,需引起临床重视。衰弱的发生涉及多种生物学过程[2,3]，尤其与炎症、免疫和内分泌功能等生物学过程相关。虽然这些生物学过程与衰弱之间的关系尚不确定，但生物标志物的改变常先于衰弱的临床表现而出现，可用于检测衰弱指标的亚临床变化[4]，可作为调整和监测衰弱的干预方案的有利手段[5]。目前衰弱评估工具种类繁多[6]，常用包括：FRAIL衰弱筛查量表、衰弱表型定义（FP）、以健康缺失累积为基础的衰弱指数（FI）。其中FRAIL衰弱筛查量表简便易行，适合快速筛查，但多以患者主观感受为主，客观性不足。Fried衰弱表型在临床和研究中应用最多，应用时需排除帕金森病、卒中史、认知功能异常及抑郁患者，临床中部分变量不易测量，且未包含其他重要系统功能障碍的变量。衰弱指数（FI）把个体健康缺陷的累计数量作为重点，突破了单一变量描述功能状态的局限性，可更好评测老年人的整体健康状况，但评估的项目繁多，耗时久。将实验室生物标志物与衰弱指数结合建立实验室衰弱指数FI-Lab[7]可克服上述问题，其受主观因素影响小，操作简便，尤其适用于繁忙的临床环境。研究表明FI-Lab可用于预测多种不良结局的风险[8]。本文主要对FILab在患者不良健康结局的应用进展做一综述。

1 FI-Lab的提出

FI指数是将衰弱概念转化为因维持正常功能/内稳态能力下降而导致的功能和健康缺陷的累积。FI得分是通过计算单个人群身上的缺陷数量，除以测量到的缺陷总数，得分越高则衰弱程度越高。FI中包含的变量基于以下标准：随年龄增长而增加；与健康相关；至少在1%的研究人群中出现；不得出现在80%的研究人群中。FI测量变量[6]包括功能、症状、体征及实验室检查，变量数量至少30～40个。FI指数中包含的变量越多则越精确，实际应用中变量常为30～70个[6]。FI能很好地评估老年衰弱情况，预测临床预后，但其评估项目多，耗时久，不适于繁忙的临床环境。Randi J.Parks等[9]（2011）开发一种方法来量化衰老小鼠模型中的脆弱性，通过采集31个与人类和动物模型中随年龄变化的不同系统功能有关的变量（如活动水平的信息、血液动力学状态、身体组成、基础代谢和器官功能，对衰弱程度进行量化测量）。结果表明，FI的概念可应用于衰老小鼠模型，同时通过常规身体评估和实验室测试数据来量化个体衰弱程度。加拿大一项健康与老龄化（CSHA）队列研究中[10]，Howlett等构建了仅基于标准实验室测试生物标记物的衰弱指数（FI-Lab），并验证了FI-LAB在年龄、性别和分布方面的有效性和其对死亡的预测价值。该研究结果表明，FI-LAB与老年人的死亡风险显著相关（危险比1.03；95%置信区间：1.02～1.04）。在急性情况下，实验室检查在健康记录中随时可用，研究者建议在临床中增加常规收集的实验室数据FI-LAB是有必要的。创建FI-Lab是以标准化的方式捕获呈现缺陷的数量，多项研究[10,11]表明FI-Lab与以健康缺失累积为基础的“衰弱指数FI”表现出良好的一致性，对患者的不良健康结局具有强大的预测效果。

2 FI-Lab的内容

FI-Lab由实验室数据加上收缩压和舒张压测量构建，包含23个项目[10]。FI-Lab项目的实验室检查常在入院48 h内进行，进一步满足建立基于缺陷累积的虚弱指数的既定标准（即实验室测试结果的异常随年龄增长而增加），FILab仅在超过70%的组成变量可用情况下进行计算。FI- Lab将每个项目编码为0或1，其中“0”表示数值在正常范围内/缺失结果，“1”表示数值超出或低于正常参考范围的任何数值。构成FI-Lab的单个标准实验室参数及其正常范围或截止值如表1所示。FI-Lab是通过确定个体在正常/参考范围之外的生物标记物/生理参数的数量计算。FI-Lab的计算方法是：将变量评分相加，除以变量总数，得出一个介于0和1之间的得分。得分越高提示衰弱程度越重。例如FI-Lab的23个项目中，一个人在5个变量中有缺陷，其他18个变量中没有缺陷，他的FI-Lab得分为0.217（5除以23）。FI-Lab＜0.25为轻度衰弱，0.25≤FI-Lab＜0.4为中度衰弱，FI-Lab≥0.4为重度衰弱。临床中，仅基于血液和/或尿液样本常规实验室参数的FI-Lab可能是一种简单可行的衰弱筛查方法，克服了传统FI指数的局限性，异常结果可能反映出患者的临床前健康缺陷[12]。

表1 用于构建FI-LAB的临床和实验室数据

3 FI-lab与其它衰弱评估工具的比较

Martin等[12]研究发现FI-lab对死亡率的判别准确性优于基于规则的衰弱性定义、基于临床缺陷累积的衰弱指数FIcombined和临床脆弱性量表CFS；对死亡率的判别准确性与基于综合老年评估的脆弱指数FI-CGA、脆弱表型FP相似。FRAIL-NH包括衰弱表型和衰弱指数（FI）的核心特征，用来筛查衰弱和长期护理中的不良结局。与FI相比，FRAILNH在筛查衰弱方面表现良好，是一个更好的预测不良结局的指标。加拿大健康与老龄化研究临床脆弱性量表（CFS）和实验室衰弱指数（FI-lab）分别是基于临床和实验室数据的有效工具。Annie等[13]在对老年创伤患者的不良出院结局的研究中发现，证明了FI-lab的有用性，在创伤后更能反映受伤的严重程度，并可能帮助早期识别衰弱。

4 FI-Lab的相关因素

4.1 FI-Lab与端粒长度（TL）机体在器官、组织和细胞水平上发生的缺陷必然导致临床可见的衰弱。FI-Lab的变化与单一衰老生物标志物的联系已被证实。衰老与衰弱相关的生物学指标是端粒长度（TL）。端粒是哺乳动物染色体末端的DNA片段，在有丝分裂过程中缩短；较短的TL是公认的生物老化的指标。Elsa等[14]研究表明，FI-LAB分类的更高衰弱水平与更短的白细胞端粒长度及更高的非稳态负荷独立相关。FI-LAB和非稳态负荷评分可在出现衰弱的临床症状前检测到患者的衰弱，以便及时采取干预措施。

4.2 FI-Lab与其他研究发现，FI-LAB与人口统计学特征相关。Joanna等[11]研究表明，FI-Lab分数随年龄增长而增加，但未显示明显性别差异。早年的女性FI-Lab得分高于男性，但中年时这种情况则发生逆转，60岁后的男性FI-Lab得分与同年龄女性相比则升高。同时发现，FI-Lab得分与自我报告健康状况不佳、高医疗保健使用率和高残疾率相关，这些关联存在于所有年龄组。郝秋奎等[15]在对都江堰市90～108岁老年人的死亡率和FI-LAB间的相关性研究发现，高龄人群中必须注意血常规异常，且男性比女性更易虚弱。

目前大多数研究都集中在身体衰弱程度与特定健康相关问题的关联上，但影响健康的内在和外在因素（包括人格特征、个人社会环境和紧张的生活事件等），对FI-LAB也有着显著影响。Katherine等[16]的研究扩大了调查范围，除性别、种族和收入外，重点关注FI-Lab在与心理控制、自尊、生活满意度和抑郁症状的相关性。结果显示，人口学特征方面：男性、低收入者和非裔美国人FI-Lab得分较高；年龄越高，受教育年限越短，得分略有上升；内在特征方面：FI-Lab越高，生活满意度越低，抑郁症状越多，但自尊也越高；社会环境方面：FI-Lab越高，向家人和朋友提供的帮助越少，但接受工具性帮助的程度越高；同时邻里劣势显著地预测了较高的FI-Lab，这种关联完全可以用种族来解释，说明个人社会环境对FI-Lab的影响。王宇宸等[17]研究发现，采用实验室衰弱指数（FI-LAB）评价老年人衰弱情况时，其FI-LAB与睡眠情况有关联，且FI-LAB越大，老年女性睡眠障碍的发生风险越大。

5 FI-LAB对患者不良健康结局的预测

随着对衰弱研究的发展，越来越多的研究开始关注衰弱对患者不良健康家居的影响。Levana等[18]研究发现仅使用常规术前数据（简单功能数据、共病指数、人口统计学、体质指数和实验室数据）能够预测手术患者30 d的发病率和死亡率，其准确性与正式的老年医学评估相似，可帮助指导患者并最终干预措施的设计，以改善手术效果。施红等[19]研究发现，实验室数据与老年人衰弱程度相关。在一项为期4年的回顾性队列研究中，Cheung等纳入了266例创伤患者，在就诊后48 h内采集样本，使用23个参数构建FILAB[20]。研究发现，FI-LAB＞0.4定义的入院前衰弱与出院目的地、院内并发症和其他不良结局显著相关。郝秋奎等[15]在对某社区90岁以上老年人的研究中发现，FI-Lab可预测3年死亡率，并表明高龄人群存在显著的死亡风险。Martin Ritt等[12]对306例老年病房住院患者的研究中发现，基于来自血常规和尿检中的23项常规实验室参数的FI-Lab评分每增加0.01，患者6个月和1年死亡率的风险增加4.1%～5.4%，证明FI-Lab显示了FI的关键特征，FI-Lab可作为单一衰弱测量使用或与其他衰弱测量仪器结合。Jakob等[12]研究表明，与入院时获得的FI-Lab相比，出院前的FI-Lab评估的临床状态更能预测6个月和1年的死亡率；此外，住院期间FI-Lab的改善量揭示了FI-Lab对住院老年患者死亡率的预测能力。王玉婷等[21]在评估基于常规实验室数据的化疗前FI-lab在预测老年原发性肺癌患者死亡率和化疗不良反应中作用的研究中发现，FI-lab值每增加0.01，死亡HR分别显著增加2.0%（HR=1.02，95%CI：1.01～1.03）和23.0%（HR=1.23，95%CI：1.13～1.34）。FI-LAB越高，患者化疗不良反应和死亡风险越高。Hugh Logan Ellis[8]研究发现FIlab可用于预测多种不良结局的风险，是量化体弱老年人急性疾病程度的有效方法。FI-lab评分越高，在研究期间住院天数越长，FI-lab每增加0.10（3个缺陷）与入院天数增加相关（RR=1.47，95%CI：1.41～1.54）；FI-lab与出院到更高水平的护理相关，FI-lab增加0.10的优势比（OR）为1.39（95%CI：1.27～1.52）；FI-lab评分越高，再入院率越高。FI-lab增加0.10与再入院危险比（HR）为1.18（95%CI：1.11～1.26）；FI-lab评分增加0.10与死亡风险增加有关，病死率为1.45（95%CI：1.37～1.54）。

衰弱可能与常见的老年综合征重叠，如肌肉减少症、营养不良、恶病质、功能性残等多种疾病。FI-lab对多种不良结局的预测能力被运用到不同的疾病领域。陈嘉德等[22]研究表明，在终末期肾病老年患者中，FI-lab区分了预后好和预后差的患者，表现出良好的适用性，可作为区分患者预后的重要指标。Trevor等[23]研究发现脊柱特异性脆弱指数的发展，包括放射学测量和/或相关的实验室测量，对脊柱外科医生来说可能是最可靠、最具预测性的。在探讨心率校正QT间期（QTc）预测的危险因素的研究中发现[24]，FI-Lab值越高，QTc异常延长的风险越高。FI-Lab值每增加10%，QTc异常延长的OR增加33%，FI-Lab可用于QTc延长的危险分层，可以识别QTc延长风险增加的老年人。QTc延长与老年人群发生心血管事件或心血管死亡的风险增加有关。临床可通过FI-Lab对心血管风险事件的进行预测，采取提前干预措施。

6 总结与展望

FI-lab作为早期筛选工具，适用于衰弱筛查和长期规律的动态监测，但对于急性环境适用性不强。FI-Lab依赖于客观信息，不受个人回忆，不依赖于医生（或自我）诊断，不受报告偏倚的影响，不会混淆潜在条件和结果，评分快速，切点清晰。FI-lab表现出FI的主要特征，可作为单一的脆弱测量或与其他脆弱仪器结合使用[24]，成为估算老年不良结局和预测患者的临床结局的有效评估措施。最近的电子FI（e-FI）利用常规的初级保健健康记录创建FI-lab，计算衰弱评分[24]，是一种方便快捷的选择。同时FI-lab基于基本的生物过程，有助于进行衰弱的风险分层并指导干预。我国对于FI-lab的研究尚不深入，适用人群及不同慢性疾病的特异性FI-Lab项目尚需更多研究进行验证；对于FI-lab的研究数据只在入院48 h内和出院前时间点获得，未做到动态监测和对特殊时间节点的研究对比。未来研究中应考虑多时间节点的动态的纵向分析，以及FI-LAB与患者的认知衰弱、心理社会因素等方面的影响关系，以及在不同急性环境条件下的作用