郑冬妮,周后凤,廖馨懿
(四川省成都市第五人民医院,四川 成都 611130)
尽管目前非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗和免疫治疗方面取得了突破性进展[1],但存在患者经济负担重、检测效率低等问题,故化学治疗(简称化疗)仍是首选方案。对于晚期NSCLC 患者,推荐以含铂类化疗药物为基础的联合治疗;对于病情进展或不能接受免疫治疗的患者,推荐多西他赛等单药化疗[2]。多西他赛虽可有效控制病情,但引发的严重中性粒细胞减少的不良反应发生概率较高[3]。替吉奥是氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂,主要用于治疗晚期或转移性胃癌和晚期头颈部癌,同时替吉奥联合化疗治疗中晚期肺癌的临床疗效良好,且不良反应发生率明显低于不含替吉奥的治疗方案[4-5]。本研究中从经济学角度评价了替吉奥治疗局部晚期或转移性NSCLC 的可行性,为临床合理应用替吉奥提供参考。现报道如下。
资料来源:临床数据来源于一项开放、随机、非劣性、多中心Ⅲ期临床试验(EAST - LC),覆盖中国、日本、新加坡等国家的84个医疗中心。
纳入标准:局部晚期或转移性NSCLC;接受过至少1 次含铂类化疗药物治疗。
病例选择与分组:共纳入患者1154 例,随机分为多西他赛组和替吉奥组,各577例。
多西他赛组每个周期的第1 天静脉注射多西他赛注射液75 mg/m2,每3 周为1 个周期;替吉奥组每天口服替吉奥2 次,按体表面积确定剂量[3],每6周为1个周期。所有患者每6 周进行1 次肿瘤成像,包括计算机断层扫描,磁共振成像或胸部、腹部和头部的X 线摄片,直至疾病进展;分别于第1 个周期的第1 天和第8 天、每个周期(除第1 个周期外)的第1 天、治疗中止(治疗结束或因故退出治疗)后的第30 天评估疾病的表现状态,以及血常规和肝肾功能等生物化学指标[4]。
1.3.1 马尔科夫(Markov)模型模拟疾病进程
每4 周为1 个循环周期,各健康状态在每个循环周期内相互转换;当完成预期循环次数或多数患者死亡时停止运行。由此得到各状态的健康产出和成本,最后再进行成本- 效果分析,局部晚期或转移性NSCLC Markov模型见图1。
1.3.2 模型参数设置
健康效果值:根据NAFEES 等[6]的研究,并结合EAST-LC 中腹泻、脱发、恶心呕吐、中性粒细胞减少症等不良反应的发生比例,将各不良反应的效果值进行加权平均,校正后即得。疾病无进展、疾病进展、死亡健康状态下的效果值分别为0.613,0.473,0。
成本:在疾病治疗过程中,医疗成本包括直接医疗成本和间接医疗成本。由于间接医疗成本具有很多不确定性,不宜测量,故本研究中只考虑直接医疗成本中的药品治疗成本和不良反应处置成本。本研究中的药品价格以四川省药械集中采购及医药价格监管平台为准[7],并根据EAST-LC计算所需的药品治疗成本。其中,多西他赛组患者给药剂量以体表面积1.2~1.5 m2计算[6],每周期成本为1435.45 元;替吉奥给药剂量以100 mg/ d 计算,每周期成本为2857.20 元。根据指南[8-10]计算不良反应处置成本。对于按体质量计算剂量的药物,均以中国成年男性、女性平均体质量(66.2 kg和57.3 kg)为准,重组人粒细胞刺激因子用量按3 μg/(kg·d)计算,醋酸甲地孕酮用量按600 mg/d 计算。食欲下降、恶心、腹泻、粒细胞减少每周期成本分别为189.280元、12.285元、16.993元、674.862元。
转移概率:表示患者从某个Markov 状态发展到另一个Markov 状态的可能性,本研究中利用EAST - LC中的中位生存期(MST)表示,按公式P= 1 - 0.5(1/MST)计算,其转移概率见表1。
表1 转移概率Tab.1 Transfer probability
贴现率:我国的药物经济学评价贴现率为5.2%,在敏感性分析中为2.1%~8.3%[11]。
确立评价指标:根据《中国药物经济学评价指南及导读(2015版)》[12],以人均国内生产总值(GDP)作为评判标准。根据《中华人民共和国2019年国民经济和社会发展统计公报》[13],人均GDP 约为70892 元。故本研究中以3倍人均GDP为阈值标准。
替吉奥和多西他赛治疗方案的成本-效果分析结果见表2。替吉奥相对于多西他赛的增量成本-效果比(ICER)为1190405元/质量调整生命年,远大于3倍人均GDP,故相较于多西他赛,替吉奥联合铂类化疗药物治疗局部晚期或转移性NSCLC的方案无经济学优势。
表2 替吉奥和多西他赛治疗方案的成本-效果分析Tab.2 Cost-effectiveness analysis of the treatment schemes of S-1 and docetaxel
单因素敏感性分析结果见表3。结合文献[14]分析发现,疾病转移概率对结果的影响较大,其次为替吉奥药品价格,且替吉奥保持疾病无进展状态和疾病进展状态时对结果的影响大于多西他赛对疾病转移状态变化产生的影响。根据单因素敏感性分析设定的参数,对替吉奥上述状态的转移概率和成本展开双因素敏感性分析,结果见表4。可见,替吉奥Pftf或Pptp逐渐升高,且药品成本逐渐降低时,ICER有逐渐降低趋势。
表3 替吉奥和多西他赛治疗方案的单因素敏感性分析Tab.3 Single-factor sensitivity analysis of the treatment schemes of S-1 and docetaxel
表4 替吉奥转移概率与成本同时变化时的双因素敏感性分析Tab.4 Two-factors sensitivity analysis when the transfer probability and cost of S-1 change at the same time
近年来,我国肺癌发病率和死亡人数持续升高。70%的患者在确诊时原发病灶已转移,且50%以上的患者会出现术后癌症复发或病灶转移[15]。美国国立综合癌症网络指南推荐以铂类为基础的联合化疗为一线治疗方案,但EAST-LC 表明,替吉奥治疗局部晚期或转移性NSCLC 有效。且在药品不良反应的严重程度及发生概率方面,替吉奥优于多西他赛[16],但无经济学优势。从治疗的经济性考虑,不推荐替吉奥单药治疗局部晚期或转移性NSCLC;但从安全性和有效性方面考虑,若对多西他赛等化疗药物严重不耐受,可考虑替吉奥单药治疗。本研究中仅基于一项多中心研究,且纳入病例时未考虑患者是否合并免疫功能低下等可能影响预后的情况,存在一定局限性,故后续还需不断完善。