硼替佐米联合来那度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效

王碧薇 孙辉 陈曦 李小龙 (唐山市工人医院，河北 唐山 063000；唐山市人民医院)

多发性骨髓瘤(MM)以产生单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的克隆性浆细胞增生为主〔1〕。该病多见于中老年群体，发病率逐年上升，可能与接触某些化学物质及电离辐射有关，临床表现为骨痛、贫血、血小板减少、免疫缺陷及肾功能损害等症状，严重损害患者身体健康，必须及时采取有效治疗〔2〕。近年来，MM治疗方面出现多种新型药物，其中，蛋白酶抑制剂类药物如硼替佐米可以提升患者生活质量〔1〕。另有研究表明，来那度胺与硼替佐米联合治疗MM已成为一种新型手段〔3〕。本研究旨在分析来那度胺联合硼替佐米对MM患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取唐山市工人医院2017年3月至2021年5月MM患者96例，随机分为两组。对照组48例采用硼替佐米治疗，观察组48例在对照组基础上联合来那度胺进行治疗。其中，对照组男28例，女20例；年龄60～80岁，平均(68.8±7.2)岁；依据国际 Durie-Salmon 标准分期，其中Ⅱ期21例，Ⅲ期27例。观察组男31，女17例；平均年龄(70.2±6.8)岁；依据国际 Durie-Salmon标准分期，Ⅱ期19例，Ⅲ期 29例。入选标准：(1)患者符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)》〔4〕中的诊断标准；经血常规检查，存在M蛋白；(2)Durie-Salmon分期Ⅱ～Ⅲ期；(3)患者预计存活时间>6个月；(4)本研究经医院伦理委员会批准，患者均已签署知情同意书。排除标准：(1)治疗中，对来那度胺、硼替佐米等药物存在过敏反应；(2)存在先天性心脏病，伴有严重脏器疾病；(3)经检查，除MM外，还存在造成M蛋白变化的疾病，例如浆细胞白血病等疾病；(4)出现骨结核等溶骨性病变者。两组一般资料无显著差异(P>0．05)。

1.2方法 两组治疗前需进行血常规、免疫固定电泳、骨髓穿刺、肝肾功能、心电图等检查，给予护胃、保肝、营养神经等对症处理。(1)对照组治疗过程中，选择静脉注射硼替佐米(规格：3.5 mg，批准文号：J20140065，购自西安杨森制药)，剂量为1.3 mg/m2，用药时间为第 1、4、8、11天，以28 d为 1 个疗程，共治疗4个疗程；(2)观察组在对照组基础上联合来那度胺治疗，硼替佐米与对照组一致。除此之外，还需口服来那度胺(规格：25 mg，批准文号：H20190006，产自正大天晴药业)，剂量为25 mg/次，1次/d，持续治疗21 d，停药7 d，以28 d 为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.3临床疗效〔5〕(1)完全缓解(CR)：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%。(2)部分缓解(PR)：血清M蛋白减少≥50%，24 h尿M蛋白减少≥90%或<200 mg；若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小≥ 50%。(3)微小缓解(MR)：血清M蛋白减少25%～49%，且24 h尿M蛋白减少50%～89%，同时无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展的证据。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.4两组免疫细胞比较 选取流式细胞仪检测外周血淋巴细胞中CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平。

1.5比较两组治疗前后M蛋白、β2微球蛋白、白细胞介素(IL)-2 治疗前后，采用全自动生化分析仪检测M蛋白、β2微球蛋白；采用酶联免疫吸附试验检测IL-2，严格参照说明书进行操作。

1.6两组不良反应发生情况 主要涉及贫血、食欲不振、粒细胞较少、周围神经炎、血小板减少等症状。

1.7统计学处理 采用SPSS26.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 对照组总有效率(72.92%，CR 33例、PR 2例、MR 13例)显著低于观察组(89.58%，CR 37例、PR 6例、MR 5例；χ2=4.618，P=0.032)。

2.2两组免疫细胞因子水平比较 治疗前，两组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组均显著升高，且观察组显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后免疫细胞因子水平比较

2.3两组M蛋白、β2微球蛋白、IL-2水平比较 治疗前，两组M蛋白、β2微球蛋白、IL-2水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组β2微球蛋白、M 蛋白显著低于治疗前，且观察组显著低于对照组(P<0.05)；两组IL-2水平显著高于治疗前，且观察组显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后M蛋白、β2微球蛋白、IL-2水平比较

2.4两组不良反应发生率比较 对照组不良反应发生率(39.58%，食欲不振3例、血小板减少3例、周围神经炎6例、贫血4例、粒细胞减少3例)与观察组(25.00%，食欲不振2例、血小板减少1例、周围神经炎5例、贫血2例、粒细胞减少2例)相比，无显著差异(χ2=2.335，P=0.127)。

3 讨 论

MM占据血液系统恶性肿瘤10%以上，多见于老年人，严重危害患者健康〔6〕。此外，该病早期预后较差，且治疗方法有限。为提升疗效，相比传统疗法如多柔比星及地塞米松方案化疗联合长春新碱〔7〕，新型药物近年来更受患者信任，其中，免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂在临床治疗过程中，一定程度上可以缓解MM患者的病情，改善患者预后水平〔8〕。

硼替佐米属于蛋白酶体抑制剂，是治疗MM的有效药物，患者用药后药物可选择性结合蛋白酶体，进而可逆性抑制糜蛋白酶活性与胰蛋白酶活性，可加快肿瘤细胞的凋亡速度，同时可提升肿瘤细胞对相关药物的敏感性，但单药使用的疗效不及联合用药的疗效。来那度胺属于二代免疫调节剂，具有显著的抗肿瘤效果，较强的免疫调节效果，还可抑制患者血管内皮生长因子与肿瘤细胞血管的生成，达到抗肿瘤的目的〔9〕。研究显示，来那度胺与硼替佐米均为有效的治疗药物，联合用药可增加疗效，加快肿瘤细胞凋亡〔10〕。本研究结果说明这两种药物的结合，从不同的作用机制作用于肿瘤细胞，提高疗效。研究显示〔11〕，M蛋白多见于巨球蛋白、MM，属于由浆细胞单克隆恶性增殖形成的异常免疫球蛋白。且β2微球蛋白与淋巴细胞表面识别功能及杀伤细胞受体相关，源于淋巴细胞〔12〕。最终使M蛋白和β2微球蛋白含量降低，可提高临床疗效。研究亦表明，来那度胺或硼替佐米结合常规抗MM药物，能作用于一线治疗，预后较好〔13，14〕。本研究结果之相符。可见，β2微球蛋白和M蛋白能反映MM患者的病情严重程度，是 MM 患者预后的重要因素。此外，研究显示〔15〕，来那度胺可抑制肿瘤细胞增殖，还可对免疫细胞产生协同激化作用，达到增强机体免疫能力的目的。本研究结果说明硼替佐米与来那度胺联合，可有效增强患者的免疫能力，抑制病情恶化，且两者联合治疗安全性较好。