氟伐他汀联合重组人脑利钠肽对老年慢性心力衰竭患者心功能及PS、UA水平的影响

王林华 李小静 常建航 (平顶山市第一人民医院心血管内一科，河南 平顶山 467021)

慢性心力衰竭(CHF)是导致中老年致残致死高危因素，据统计，65岁以上人群CHF发病率为10%，且随年龄增加而增加〔1,2〕。目前，老年CHF的治疗仍以药物为主，如氟伐他汀、重组人脑利钠肽(rhBNP)。氟伐他汀对心肌结构与功能具有良好保护作用；rhBNP是一种多肽类药物，可通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，减轻心脏毒性，抑制心室重构，改善心功能〔3,4〕。有研究指出，多种细胞因子在CHF发生发展中起着关键作用〔5〕。P选择素(PS)主要分布于静息血小板颗粒膜上，介导细胞与基质、细胞与细胞间黏附作用，参与血栓及炎症形成。文献报道，尿酸(UA)水平升高是中重度CHF患者预后不良主要标志物〔6〕。目前，关于氟伐他汀、rhBNP单一治疗CHF研究报道较多，但尚未见两者联合治疗老年CHF应用效果，故本研究对比102例老年CHF患者治疗前后血清PS、UA水平，旨在为氟伐他汀联合rhBNP治疗本病提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 临床资料经医院伦理委员会审核通过，选取2015年6月至2019年6月平顶山市第一人民医院老年CHF患者102例，根据治疗方案分为对照A组、对照B组、观察组，各34例。3组性别、年龄、病程、合并疾病、原发疾病、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级等资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组临床资料比较

1.2选取标准

1.2.1纳入标准 ①符合CHF诊断标准〔7〕，结合心电图、心脏彩超等检查确诊；②NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级；③年龄≥60岁；④左室射血分数(LVEF)<50%；⑤患者及家属知晓并签署同意书。

1.2.2排除标准 ①肝、心、肾等脏器功能不全者；②研究药物不耐受者；③近1个月内出现血栓事件者；④入组前2 w内接受抗血小板药物、抗凝治疗者；⑤参与其他临床研究者。

1.3方法

1.3.1治疗方法 3组入院后均接受基础治疗，强心：口服地高辛(成都第一制药有限公司，国药准字H51022119)，0.125 mg/次；抗血小板用药：口服拜阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)，100 mg/次；利尿：口服速尿片(扬州中宝制药有限公司，国药准字H32021111)，20 mg/次，口服螺内酯(苏州弘森药业股份有限公司，国药准字H32020049)，40 mg/次；调脂：口服阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407)，10 mg/次；血管紧张素转换酶抑制剂：口服培哚普利〔上药东英(江苏)药业有限公司，国药准字H20093504〕，2 mg/次，1次/d；β-受体阻滞剂：口服酒石酸美托洛尔片(上海信谊百路达药业有限公司，国药准字H31021417)，6.25 mg/次，3次/d。对照A组给予氟伐他汀(瀚晖制药有限公司，国药准字H20070167)，首次剂量为20 mg/d，后根据患者病情增加剂量至40 mg/d，1次/d，睡前吞服，连续治疗1个月；对照B组给予rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033)，首次负荷剂量为1.5 μg/kg，静脉推注，随后静脉泵入0.01 μg/(kg·min)，持续时间24 h，连续治疗7 d；观察组氟伐他汀用法用量同对照A组，rhBNP用法用量同对照B组。

1.3.2检测方法 空腹状态下，采集4 ml外周静脉血，离心10 min(2 500 r/min，r=6 cm)，取上层清液，-20℃环境下保存。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、PS水平，高效液相色谱法检测UA水平，应用赛默飞世尔科技(中国)有限公司生产的Attune NxT流式细胞仪检测外周血内皮祖细胞(EPC)数目。试剂和试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供，严格参照试剂盒说明书操作。

1.4疗效评价〔8〕CHF症状及体征基本消失，心功能改善≥2级为显效；CHF症状及体征明显减轻，心功能改善1级为有效；上述指标均无明显变化为无效。总有效率为有效率和显效率之和。

1.5观察指标 ①3组临床疗效。②3组治疗前后左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、LVEF。选用心脏彩色多普勒仪(Philip公司，LOGIQ E9型)，以改良Simpson法检测LVESD、LVEDD，经体表面积校正后，计算相应LVEF。LVEF=(LVEDD3-LVESD3)/LVEDD3×100%。③3组治疗前后血清PS、UA水平。④3组治疗前后hs-CRP、IL-6、TNF-α。⑤3组治疗前后外周血EPC数目。⑥3组不良反应，包含腹泻、呕吐恶心、低血压、头晕头痛等。

1.6统计学处理 采用SPSS23.0软件进行t检验、单因素方差分析、LSD-t检验、χ2检验、秩和检验。

2 结 果

2.1临床疗效 观察组总有效率显著高于对照A组和对照B组(P<0.05)。见表2。

表2 3组临床疗效比较〔n(%)，n=34〕

2.2心功能指标 治疗前3组LVEDD、LVESD、LVEF水平无显著差异(P>0.05)，治疗后观察组LVEDD、LVESD显著低于对照A组、对照B组，LVEF显著高于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后心功能指标比较

2.3PS、UA水平 治疗前3组血清PS、UA水平无显著差异(P>0.05)，治疗后3组血清PS、UA水平较治疗前降低，且观察组低于对照A组、对照B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 3组治疗前后血清PS、UA水平比较

2.4炎性因子 治疗前3组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平间无显著差异(P>0.05)，治疗后3组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表5。

表5 3组治疗前后血清炎性因子比较

2.5外周血EPC数目 治疗前3组外周血EPC数目无显著差异(P>0.05)，治疗后3组外周血EPC数目较治疗前显著增多，且观察组显著多于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表6。

表6 3组外周血EPC数目比较个/μl,n=34)

2.6不良反应 观察组不良反应发生率与对照A组、对照B组比较，无显著差异(P>0.05)。见表7。

表7 3组不良反应比较〔n(%)，n=34〕

3 讨 论

CHF是多种心血管病的终末阶段，目前，全球超过2 300万人患有CHF，且随老龄化社会到来，其患病率将会在未来10年内持续增长〔9〕。关于老年CHF，临床尚无特效治疗方法，多以利尿、强心等基础治疗为主，能有效缓解临床症状及体征，控制病情进展，但仍有部分患者难以从中获益〔10〕。

近年来，随临床对CHF发病机制不断深入，研究发现，内源性B性钠尿肽(BNP)不足是导致本病发生发展的重要因素，临床可通过补充内源性BNP，控制疾病进展，促使疾病良好转归〔11〕。rhBNP是由重组DNA技术合成的内源性激素，具有与内源性BNP相同结构及生理功能，其治疗效果已得到临床一致认可〔12，13〕。值得注意的是，CHF发病机制复杂，单纯用药机制及其效果有限，故推荐联合多种作用机制不同的药物。既往研究报道，任何原因所致CHF使用他汀类药物治疗均可获益〔14〕。氟伐他汀为他汀类药物的一种，其可通过降脂、抗炎、改善内皮功能、抗氧化等途径逆转心室重构，改善心脏功能〔15〕。本研究首次将氟伐他汀与rhBNP联合应用于老年CHF患者，结果发现，两药联合应用LVEDD、LVESD显著低于单独用药，LVEF显著高于单独用药。可能机制为：rhBNP可直接抑制心脏组织纤维化基因表达上调，减少胶原纤维生成量，促使细胞外基质降解，保持心脏组织弹性，逆转心室重构进程，减轻心室后负荷，改善心功能；而氟伐他汀可抑制游离脂肪酸氧化，促使葡萄糖氧化，利用有限氧产生更多三磷酸腺苷(ATP)，增加心肌收缩功能，扩张外周血管，发挥心功能保护作用，联合应用可产生协同效应。同时两药联合应用总有效率显著高于单独用药，说明氟伐他汀联合rhBNP可从多个机制发挥作用，强化治疗效果。

PS是一种细胞黏附分子，其介导的细胞黏附作用在炎症反应、血小板形成期间起着关键作用。陈莉等〔16〕研究发现，窦性心率CHF患者体内PS水平较高，以LVEF≤35%时升高最为明显。推测原因与CHF患者内皮细胞缺氧性损伤使得PS转位至细胞表面快速表达有关。UA为机体嘌呤代谢产物，其水平变化与CHF患者心功能严重程度有关〔17〕。可能是由于CHF患者存在低氧血症及有氧摄取障碍，而氧分压可调节内皮细胞黄嘌呤氧化酶基因表达，激活黄嘌呤产物，升高血中UA水平〔18〕。UA水平升高则可刺激血管平滑肌细胞增生，破坏内皮细胞功能，加剧动脉硬化，导致心室重构〔19〕。鉴于上述分析，本研究以ELISA检测3组血清PS、UA水平，结果发现氟伐他汀和rhBNP联合治疗能更为显著降低血清PS、UA水平。另有研究报道，CHF发生发展涉及多种细胞激活，被激活细胞可生成TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子〔20〕。而细胞激活和慢性炎症在长期作用下引起心室重构，导致心功能恶化〔21〕。鉴于此，本研究检测3组治疗前后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，结果提示氟伐他汀联合rhBNP有助于降低老年CHF患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平。原因在于：rhBNP可促使冠状动脉扩张，增加冠脉血流量，改善心肌缺血情况下炎症细胞因子分泌，逆转心室重构，下调血清PS、UA水平；氟伐他汀可扩张全身动静脉，减少心肌耗氧量，增加心肌供氧供血，抑制炎症因子释放，阻止心室重构，降低血清PS、UA水平。此外，本研究还显示，两药联合应用外周血EPC数目显著多于单独用药，分析原因可能与联合应用能促进血管新生，修复内皮细胞有关。同时三种治疗方案具有较高安全性。

综上所述，氟伐他汀联合rhBNP治疗老年CHF患者，可降低PS、UA水平，减轻炎症反应，增加外周血EPC数目，改善心功能，提高治疗效果。但本研究仅初步探识氟伐他汀联合rhBNP对老年CHF患者血清PS、UA水平影响，关于其具体机制有待临床进一步研究。