小剂量艾司氯胺酮预处理对隐匿性阴茎矫正术患儿应激反应及疼痛的影响

朱 锋,刘文值,邓义江,钟 粤

(攀枝花学院附属医院，四川 攀枝花 617000)

隐匿性阴茎是阴茎的先天畸形或后天发育异常，严重影响患儿及其家属的身心健康[1]。针对隐匿性阴茎，最有效的治疗是阴茎矫正术[2]。阴茎感觉神经分布密集，对伤害性刺激反应十分敏感，手术创伤往往带来强烈疼痛感受。心理的恐惧及生理的疼痛使患儿身体及心理产生强烈的应激反应，一方面，焦虑、烦躁等应激反应可强化患儿对疼痛的感知；另一方面，应激反应使机体免疫系统被激活，进一步加重全身的炎症反应。因此，控制应激、充分镇痛是隐匿性阴茎矫正术需要关注的重点。艾司氯胺酮是新型N-甲基-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，其药效强度是传统氯胺酮的2倍左右[3]。艾司氯胺酮通过作用于中枢和外周NMDA受体，抑制伤害性感觉信号的突触传递过程，产生良好的镇静、镇痛、抗抑郁作用[4-5]。Marty等[6]发现拮抗下丘脑中NMDA受体能够抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，从而改善机体的过度应激状态。基于艾司氯胺酮的镇痛及控制应激特性，认为其尤其适用于小儿隐匿性阴茎矫正术。因此，本研究通过随机对照临床试验探讨了小剂量艾司氯胺酮预处理对疼痛及应激反应的影响，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①诊断为真性隐匿性阴茎；②患儿年龄2～6岁，ASA Ⅰ～Ⅱ级；③无明显气道阻塞：Mallampati分级Ⅰ～Ⅱ级并且无明显扁桃体肥大(低于口咽50%)；④无面部畸形及明显的牙齿松动；⑤神经、认知功能发育正常。

1.2排除标准 ①2周内有呼吸系统感染性疾病史者；②存在哮喘病史者；③存在严重的药物过敏史者；④凝血功能异常者。

1.3剔除标准 ①家属主动要求退出试验者；②术后伤口渗血严重，需二次手术者；③患儿剧烈躁动，需采用其他镇静措施进行干预者。

1.4一般资料 该项随机、对照、双盲临床试验经攀枝花学院附属医院伦理委员会批准[(2020)年伦审第(11)号]，并在中国临床试验注册中心完成注册(ChiCTR2000037868)，取得患儿监护人同意并签署知情同意书。拟选取2020年8月—2021年8月在攀枝花学院附属医院行阴茎矫正术的患儿120例，随机分为对照组、试验组，每组60例。

1.5盲法及分组 满足纳入及排除标准的患儿根据入院顺序进行编号，给患儿分配一个对应号码的不透明信封，信封中装有相应的随机数字，信封交由不参与本研究的麻醉护士，该麻醉护士记录患儿的住院号、对应编号。患儿在进入麻醉中转室时，该麻醉护士根据住院号找到对应的患儿编号，打开对应号码的信封，信封中的随机数字2，得到的余数为0则纳入对照组，余数为1则纳入试验组。试验过程中，麻醉及手术的实施均由同一组人员完成，患儿及其家属、研究人员及记录人员对分组信息未知，只有麻醉护士知道分组信息及给药方案。随访结束后，再由麻醉护士将以上信息告知数据处理人员。

1.6麻醉方法 ①诱导前预处理：禁食禁饮6 h后，患儿由家属及巡回护士带入麻醉中转室，营造轻松氛围，保证患儿处于相对安静状态。由分组麻醉护士按照分组情况进行诱导前给药：对照组静脉给予2 mL含0.01 mg/kg阿托品(天津金耀药业有限公司，国药准字2102231)的生理盐水溶液，试验组静脉给予2 mL含0.25 mg/kg艾司氯胺酮(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字210420BL)和0.01 mg/kg阿托品的生理盐水溶液。给药后立即面罩吸氧(4L/min)，严密观察患儿的脉搏氧饱和度[Sp(O2)]、呼吸情况、皮肤黏膜颜色，备插管及抢救物品，观察10 min后转入手术室进行麻醉诱导。②麻醉诱导及维持：入手术室后行常规心电监护，开始静脉麻醉诱导：丙泊酚(四川国瑞药业有限公司，国药准字2107103)2～2.5 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福药业有限公司，国药准字11A05141)0.25～0.3 μg/kg、罗库溴铵(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字EA2114)6～8 mg/kg。诱导完毕后置入合适型号的喉罩，持续静脉泵注丙泊酚6～12 mg/(kg·h)、瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字10A05171)6～15 μg/(kg·h)，必要时追加舒芬太尼1～2 μg，使麻醉深度维持BIS 40～45。严密监测患儿生命体征及麻醉深度，并及时进行处理。术毕，患儿恢复自主呼吸及吞咽反射后拔出喉罩，并在麻醉恢复室观察2 h后方可返回病房。

1.7观察指标

1.7.1Wilton镇静评分 在麻醉诱导前预处理给药后10 min内，记录2.5 min、5 min、10 min的Wilton术前镇静评分，评分标准参考文献[7]。激惹：大哭和/或无法将其与父母分开，记1分；警觉：清醒并能将其与父母分开，但需要充分安抚，记2分；安静：处于放松状态，无哭闹，记3分；困倦：闭眼，但对轻微刺激做出反应，记4分；入睡：对轻微刺激无反应，记5分。

1.7.2唾液皮质醇含量 于诱导前预处理10 min末，使用唾液收集器收集唾液，将收集好的唾液进行高速离心(3 000 r/min,15 min)，取下层清液。按照皮质醇检测试剂盒(上海信裕生物技术有限公司)说明书，采用微孔板发光分析仪检测样品中皮质醇含量。

1.7.3术中血流动力学及麻醉药用量 进入手术室后，记录手术开始即刻、手术30 min、苏醒时的HR、MAP，并且记录整个手术中丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼的用量。

1.7.4东大略儿童医院疼痛评分(CHEOPS评分)和Watcha镇静评分 进入麻醉恢复室后，记录入室即刻、入室1 h、入室2 h的CHEOPS评分和Watcha镇静评分。①CHEOPS评分按照小儿的哭闹程度、面部表情、主诉、四肢动作、是否触摸伤口综合评价[8]。哭闹：不哭1分，哭但无尖叫2分，哭且尖叫3分；面部表情：微笑1分，镇静2分，悲伤3分；语言：积极1分，不想说话或其他抱怨2分，诉疼痛3分；躯干反应：平躺中立位1分，扭动、抖动2分；触摸伤口：否1分，是2分；双腿反应：平躺中立位1分，踢腿2分，屈膝或站立3分。②Watcha镇静评分总分为4分，镇静1分，哭、能安抚2分，哭、不能安抚3分，激惹、大叫4分[9]。

1.7.5不良反应 记录2组呼吸抑制、呕吐、肌颤、嗜睡、幻觉、瘙痒等不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组患儿术前一般资料比较 对照组有6例患儿在麻醉中转间剧烈哭闹，故强制采用咪达唑仑、丙泊酚或艾司氯胺酮等补救镇静措施，予以剔除；另外1例是由于家属主动要求退出试验。试验组有1例患儿因术后伤口渗血需再次手术，故将其剔除。经剔除后，最终对照组53例、试验组59例完成本项研究。2组患儿的年龄、身高、体重、ASA分级比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组隐匿性阴茎矫正术患儿术前一般资料比较

2.22组患儿诱导前预处理后应激反应比较 试验组诱导前各时间点Wilton镇静评分均显著高于对照组(P均<0.05)，预处理10 min末唾液中皮质醇含量显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组隐匿性阴茎矫正术患儿术前Wilton镇静评分和唾液皮质醇含量比较

2.32组患儿术中血流动力学及麻醉药用量比较2组患儿手术开始即刻、手术30 min后及苏醒时的HR和MAP比较差异无统计学意义(P均>0.05)；在维持相同麻醉深度的情况下，试验组的舒芬太尼、瑞芬太尼用药总量均显著低于对照组(P均>0.05)。见表3及表4。

表3 2组隐匿性阴茎矫正术患儿术中不同时间点HR和MAP比较

表4 2组隐匿性阴茎矫正术患儿术中丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼用量比较

2.42组患儿术后CHEOPS疼痛评分、Watcha镇静评分比较 2组患儿在不同时间点的Watcha镇静评分及CHEOPS疼痛评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表5。

表5 2组隐匿性阴茎矫正术患儿术后CHEOPS疼痛评分、Watcha镇静评分比较分)

2.52组患儿不良反应比较 2组患儿在术前及术后呼吸抑制、呕吐、肌颤、嗜睡、幻觉、瘙痒发生情况相比差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表6。

表6 2组隐匿性阴茎矫正术患儿术前及术后不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

各种原因导致的阴茎先天性畸形或后天发育异常均能影响小儿阴茎的生长发育，当阴茎体后方与耻骨形成的潜在空隙被大量脂肪组织填充后，阴茎的外露受到严重影响，最终导致隐匿性阴茎的发病[10]。因此，会阴部脂肪堆积被认为是隐匿性阴茎发病的重要危险因素。早期有学者通过流行病学调查发现，中国隐匿性阴茎的发病率大约为0.68%[11]。然而，随着小儿肥胖症发病率的不断增高，隐匿性阴茎也逐渐成为小儿常见的发育不良性疾病。隐匿性阴茎不仅导致患儿产生自卑心理，还可诱发局部反复感染、包皮龟头炎等并发症[12]。因此，及时进行阴茎矫正术是目前针对这一疾病的有效治疗手段。值得注意的是，隐匿性阴茎矫正术一般选择在6岁之前进行，并且阴茎分布有密集的感觉神经。因此，该手术需要面临两个重要的问题：①如何控制患儿术前恐惧手术及陌生环境的应激反应；②如何控制手术带来的疼痛。随着大量临床研究的开展，小儿隐匿性阴茎矫正术的术中、术后镇痛方法已十分丰富，并且取得满意的疗效[13-14]。然而，针对小儿的应激反应，现有的手段仍不能进行很好地控制。由于缺乏正确的认知，小儿对手术往往表现出强烈的恐惧及应激反应，甚至会留下长期的精神创伤[15-16]。因此，如何控制小儿面对手术而产生的应激反应是当下的重要议题。

艾司氯胺酮是氯胺酮的右消旋体，在国内上市后立即被广泛应用。其类似于氯胺酮，通过拮抗中枢及外周NMDA受体而发挥药理作用，而相比于氯胺酮，在药代动力学和药效动力学方面更具优势[17]。NMDA受体通过增强兴奋性突触后电位而提高神经元的兴奋性，当包括外周神经节、脊髓背角，丘脑、皮质等各传递伤害性感觉信号的相关结构中NMDA受体受到拮抗后，伤害性刺激的信号传递过程受到压抑，从而产生临床所需的镇痛作用[18-19]。近期，大量临床研究证实了艾司氯胺酮的确切镇痛作用[20-21]。不仅如此，NMDA受体还参与抑郁、焦虑等应激反应的发生过程。研究表明，杏仁体、海马以及下丘脑等重要结构中的NMDA受体是机体应激反应的重要调控位点[22-23]。因此，艾司氯胺酮在对抑郁及焦虑等应激反应的治疗中表现出令人满意的疗效[24-25]。按照临床应用指南，静脉注射0.5～1 mg/kg剂量的艾司氯胺酮能产生快速的临床麻醉效果，产生强大的镇静镇痛作用。除关注镇痛作用之外，还需考察艾司氯胺酮的抗应激作用，因此，本研究将艾司氯胺酮作为麻醉前用药。出于安全起见，选择小剂量(0.25 mg/kg)作为给药剂量，结果显示，接受麻醉前0.25 mg/kg艾司氯胺酮静脉注射的小儿不仅术前镇静评分明显增加，而且唾液中皮质醇含量较低，证明小剂量艾司氯胺酮预处理能够对抗应激反应。

在安全性方面，发现0.25 mg/kg艾司氯胺酮对小儿HR、MAP、呼吸无明显影响，并且小儿对刺激能做出反应，不至于镇静过度，说明0.25 mg/kg艾司氯胺酮作为麻醉前预处理用药具备可靠的安全性。此外，试验组术中瑞芬太尼和舒芬太尼的用药总量少于对照组，说明小剂量艾司氯胺酮预处理具有一定的辅助镇痛作用。艾司氯胺酮减少阿片类镇痛药用量的机制可能涉及两个方面：一是艾司氯胺酮通过NMDA受体直接抑制疼痛的传递及放大；另一方面拮抗NMDA受体可促进中枢及外周内源性阿片肽的释放，增强内源性镇痛系统的作用[26-27]。有研究认为阿片受体和NMDA受体之间存在相互限制的关系，因此当NMDA受体被拮抗后，阿片受体显示出更强的镇痛效应[28]。

手术结束后，在PACU中进一步动态评价了小儿的术后疼痛及镇静情况，发现小剂量艾司氯胺酮预处理对术后镇静镇痛不产生影响。与此结果相矛盾的是，刘光等[29]认为对小儿进行0.5 mg/kg的艾司氯胺酮预处理可提供术后镇痛作用，并能持续至术后24 h以上。究其原因，可能是两项研究用药剂量不同而导致术后结果差异。本研究中，艾司氯胺酮预处理的剂量仅为0.25 mg/kg，因此，小剂量的艾司氯胺酮可能尚无直接的镇痛作用，术中减少阿片类药物用量的原因可能是由于NMDA受体与阿片受体之间相互作用结果。值得注意的是，在对小儿进行0.5 mg/kg的艾司氯胺酮预处理后，刘光等[29]未阐明小儿的术前镇静及呼吸情况，将临床麻醉剂量的艾司氯胺酮作为术前用药是否安全有待明确。但就本研究来说，0.25 mg/kg艾司氯胺酮预处理在兼具安全性的同时还能提供一定的控制应激及辅助镇痛作用。

综上所述，对接受隐匿性阴茎矫正术的患儿给予小剂量艾司氯胺酮预处理能提供一定的抗应激及辅助镇痛作用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。