健脾护肾汤治疗CKD 1～3期糖尿病肾脏病疗效观察

王艳云，张南南，白东海，刘 昆，魏赈权，孔令新

(北京中医药大学房山医院，北京 102400)

糖尿病肾脏病(DKD)是由糖尿病(DM)所导致的慢性肾脏病(CKD)。随着人口老龄化和人们生活方式的改变，DM发病率逐年升高，进而使得DKD发病率相应增高。DKD是直接影响DM生存预后的并发症，严重影响患者生活质量，消耗极大医疗资源。有研究表明，30%以上的DM患者可进展为DKD，约30%的DKD患者死于终末期肾病[1]，大部分患者死于心脑血管事件。DKD患者早期常无明显不适症状，到肾病科就诊时多处于CKD的中晚期，尿蛋白明显增加，合并症多，生活质量下降[2]。研究表明，早期干预DKD，早期肾脏专科诊疗，可有效阻止病情的进展，改善患者预后[3]。治疗方面现代医学多采用严格控制血糖血压、降低肾小球球内压等方法，但这些疗法在提高患者生活质量方面效果并不理想。基于中医学“治未病”之“既病防变”思想，根据防治结合，寓防于治的思路，寻求DKD肾功能不全早期中医药干预措施，以积极保护肾功能，提高患者生存质量，具有重要意义。DKD属中医“水肿”“肾消”“膏淋”“肾劳”等病范畴，临床中，大量糖尿病患者血糖水平控制良好，但是仍然发展到肾病严重阶段，此类屡见不鲜，令人困惑，但其恰恰符合中医“久病必虚”“久病必瘀”。气虚血瘀、脾肾亏虚是CKD的基本病机，笔者观察了健脾护肾汤治疗气阴两虚夹瘀型CKD 1～3期DKD患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1中医诊断标准 气阴两虚夹瘀证的辨证标准：参照中华中医药学会肾病分会于2007年颁布的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评价标准》[4]。主症：神疲乏力，手足心热，口干。次症：头晕，面肢浮肿，视物模糊，腰膝酸软，肌肤甲错，胸闷，心悸，自汗，盗汗，脘腹胀满，排便不畅。舌脉：舌质偏红或淡暗，或有瘀点、瘀斑，苔少或薄白，脉细弱或涩。具备主症2项，次症中的3项，结合舌脉即可诊断。

1.1.2西医诊断标准 DKD诊断标准：参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中相关诊断标准，即DM患者尿白蛋白肌酐比(UACR)增高或估算肾小球滤过率(eGFR)下降，同时排除其他CKD。CKD分期标准：参考2012年KDIGO指南[6]关于CKD的分期：1期：GFR正常和升高，GFR≥90 mL/(min·1.73 m2)；2期：GFR轻度降低，GFR 60～89 mL/(min·1.73 m2)；3期：GFR中度降低，GFR 30～59 mL/(min·1.73 m2)；4期：GFR重度降低，GFR 15～29 mL/(min·1.73 m2)；5期：肾衰竭，GFR<15 mL/(min·1.73 m2)。

1.2纳入标准 ①年龄18～75岁；②符合DKD诊断标准；③符合CKD 1～3期诊断标准；④符合中医气阴两虚夹瘀证诊断；⑤感染、高血压、酸中毒、电解质紊乱、系统性疾病等病情得到控制；⑥自愿受试并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①1型DM、DM急性并发症者；②24 h尿蛋白定量>3.5 g者；③伴有严重心、脑、肝、呼吸系统等疾病者，合并严重高血压、恶性肿瘤者，需要透析治疗者；④过敏体质或对多种药物过敏者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥患有结核、肝炎等传染性疾病者；⑦不能合作者，如精神病患者。

1.4脱落标准 因任何原因(不良事件、失访、缺乏疗效等)致不能完成方案要求者。

1.5一般资料 收集2018年1月—2019年12月在北京中医药大学房山医院肾病科就诊的 90例CKD 1～3期DKD患者。采用随机数字表法，按照2∶1比例将患者分为治疗组60例和对照组30例。观察结束后治疗组脱落2例，对照组脱落1例。治疗组男38例，女20例；年龄(59.3±10.2)岁；DKD病程(15.12±3.27)年；CKD 1期19例，CKD 2～3期39例。对照组男16例，女13例；年龄(57.4±9.0)岁，DKD病程(14.90±4.57)年；CKD 1期9例，CKD 2～3期20例。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.6治疗方法 2组患者均予常规西医治疗：包括对患者进行DM相关知识宣教，改变不良生活方式，饮食控制、戒烟戒酒、控制血糖、控制血压、控制尿酸、纠正血脂异常(调脂药物选用他汀类药物)等。其中降压药物首选厄贝沙坦片(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20030016,75 mg/片)口服，每次1片，最大量可加至每次4片，每天1次；如服药后血压仍不达标者可加服钙离子拮抗剂等其他种类降压药物。治疗组在上述西医治疗基础上加服健脾护肾汤，组方：黄芪15 g、党参15 g、麸炒白术10 g、生地黄10 g、酒萸肉10 g、当归10 g、川芎10 g、丹参10 g、酒大黄6 g等。上方水煎服，取汁300 mL，每次150 mL，每日2次，所有中药均为我院中药房提供。2组疗程均为8周。

1.7观察指标

1.7.1实验室指标 治疗前后观察2组患者肾功能[尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、eGFR]、UACR、24 h尿蛋白定量，其中eGFR采用2009年慢性肾脏病流行病学合作研究(CKD-EPI)[7]公式计算。

1.7.2中医症状积分 参照2002版《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]相关评分标准对2组患者治疗前后中医症状进行评分。主症3项，按无症状及轻、中、重度分别记0，2，4，6分；次症6项，按无症状及轻、中、重度分别记0，1，2，3分。舌脉不计分。

1.7.3生活质量 采用肾脏疾病生活质量专用量表(KDQOL-SFTM 1.3)[9]对2组患者治疗前后生活质量进行评分。KDQOL-SFTM 1.3在研究人员指导下，由患者本人选择答案完成，若患者因疾病或文化程度低等原因不能完成，则由研究人员协助完成。该量表包括20个领域评分，最高100分，最低0分。分值越高表明该领域的生活质量越高。因性功能领域相关问题应答率过低，且患者未进入透析，故关于性功能及透析医护人员鼓励2项评分未纳入统计。

1.7.4临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]制定疗效评定标准，采用尼莫地平法计算减分率[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%]。临床痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失，症状积分减少≥95%；显效:中医临床症状、体征明显改善，症状积分减少≥70%;有效:中医临床症状、体征均有好转，症状积分减少≥30%；无效:中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，症状积分减少不足30%。

1.7.5不良反应 2组用药前后检测肝功能[谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)]、血钾、血常规、尿常规、心电图，观察治疗过程中可能出现的不良反应。

2 结 果

2.12组治疗前后肾功能情况比较 2组CKD 1期患者治疗前后SCr、eGFR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组CKD 2～3期患者治疗后SCr、eGFR均较治疗前明显改善(P均<0.05)，治疗组治疗后SCr、eGFR改善情况明显优于对照组(P均<0.05)；2组治疗后BUN均无明显变化(P均>0.05)。见表1及表2。

表1 2组气阴两虚夹瘀型慢性肾脏病1期糖尿病肾脏病患者治疗前后肾功能比较

表2 2组气阴两虚夹瘀型慢性肾脏病2～3期糖尿病肾脏病患者治疗前后肾功能比较

2.22组治疗前后尿蛋白情况比较 与本组治疗前比较，2组治疗后UACR、24 h尿蛋白定量均明显降低(P均<0.05)；2组治疗后比较，治疗组UACR及24 h尿蛋白定量均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组气阴两虚夹瘀型慢性肾脏病1～3期糖尿病肾脏病患者治疗前后尿蛋白情况比较

2.32组治疗前后中医症状积分比较 治疗组治疗后神疲乏力、口干、腰膝酸软、面浮肢肿、头晕、排便不畅、肌肤甲错积分均较治疗前明显降低，且明显低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05);对照组治疗后积分较治疗前无明显变化(P均>0.05)。见表4。

表4 2组气阴两虚夹瘀型慢性肾脏病1～3期糖尿病肾脏病患者治疗前后各中医症状积分比较分)

组别例数时间脘腹胀满面浮肢肿排便不畅心悸肌肤甲错自汗盗汗治疗组58治疗前治疗8周后0.43±0.250.36±0.221.16±0.890.71±0.46①②1.31±0.750.59±0.31①②0.34±0.280.29±0.190.97±0.820.41±0.24①②0.34±0.180.29±0.150.36±0.170.30±0.16对照组29治疗前治疗8周后0.38±0.250.37±0.231.45±0.831.34±0.901.48±0.741.38±0.680.38±0.250.31±0.270.97±0.730.90±0.720.31±0.140.30±0.130.33±0.210.31±0.17

2.42组治疗前后肾脏疾病生活质量专用量表评分比较 治疗组治疗后KDQOL-SFTM 1.3各项评分均较治疗前明显升高，且明显高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)；对照组仅健康变化评分较治疗前明显升高(P<0.05)。见表5。

表5 2组气阴两虚夹瘀型慢性肾脏病1～3期糖尿病肾脏病患者治疗前后生活质量评分比较分)

组别例数时间睡眠社会支持患者满意度生理机能生理职能躯体疼痛治疗组58治疗前治疗8周后77.07±12.8282.69±12.20①94.26±13.0494.84±12.9092.47±11.7796.21±7.76①87.07±13.4189.22±12.59①65.26±42.1985.78±30.75①②84.81±15.6595.50±9.06①②对照组29治疗前治疗8周后77.31±9.3377.90±13.1593.03±10.4992.48±11.4290.66±11.5391.90±11.4686.38±12.0286.03±13.0564.66±30.2670.69±29.9383.97±11.2385.62±13.79

组别例数时间一般健康状况精神健康情感职能社会功能精力健康变化治疗组58治疗前治疗8周后62.26±16.5868.62±16.38①②82.34±18.7286.28±14.28①95.41±25.3298.84±20.6988.03±14.6994.95±10.16①②78.10±15.3686.21±11.71①②45.26±15.8569.40±16.91①②对照组29治疗前治疗8周后62.07±12.7862.93±9.0283.72±10.4785.03±10.3796.59±10.2397.72±8.5186.28±11.5087.07±13.3879.14±12.2580.69±9.7944.83±14.0459.48±15.50①

2.52组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为81%，对照组总有效率为69%，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 2组气阴两虚夹瘀型慢性肾脏病1～3期糖尿病肾脏病患者治疗8周后临床疗效比较

2.62组安全性 2组治疗前后肝功能、血常规、尿常规、血钾、心电图与治疗前比较无明显变化，临床无不良反应发生。

3 讨 论

流行病学调查显示DKD是全球终末期肾病的最常见原因，是我国CKD主要原因。DKD发病机制比较复杂，是遗传、代谢紊乱、血流动力学改变等多种因素共同作用的结果[10]。对于DKD患者，在控制血糖的同时预防及延缓DKD的发生发展具有重要意义。目前针对DKD患者的常规治疗推荐优先选择有肾脏获益的降糖药，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)具有独立于降糖之外，通过额外的抗炎作用来保护肾脏,已纳入国内多个指南，但其不良反应也不容忽视[11]。中医药对DKD的治疗也开展了大量临床研究，从疾病的不同阶段、不同分型进行辨证论治[12-16]，取得了一定的临床疗效。众多医家对DKD的中医病机认识较为统一，共识的核心病因病机为：由消渴病迁延日久所致，患者素体肾虚，加之饮食不节、情志失调，耗气伤阴，五脏受损，兼夹痰、热、郁、瘀等致病；病性为本虚标实，本虚为五脏气血阴阳俱虚，以气虚为主，标实为肾络瘀阻，血瘀、痰浊、浊毒、湿热等。本病病位在肾，可涉及五脏，以肝脾肾为主。

笔者团队经过长期经典理论研究及临床实践，认为DKD早中期的核心病机为气阴两虚兼有血瘀，同时存在湿、浊、毒等病理产物，阻滞气机，三焦气机失调。故从DKD气阴两虚夹瘀的基本病机出发，根据李东垣“内伤脾胃学说”，从脾肾论治，以益气养阴、行气活血为主要治法，创立健脾护肾汤。本方在DKD早、中期患者治疗中既充分考虑到本病早中期气阴两虚兼有血瘀的核心病机，同时重视畅达三焦，照顾了气、血、津液的顺畅运行及气机的升降出入变化，以推陈致新兼顾湿、浊、毒等病理产物。处方以黄芪、党参为君，甘温益气，健脾养胃。白术、生地黄、山萸肉、当归为臣，白术苦温，健脾燥湿，补中益气；生地黄甘寒以滋肾水，清热凉血，养阴生津，逐血痹；山萸肉补养肝肾，并能涩精固脱；当归辛温，养血活血。丹参、川芎、大黄等为佐；丹参破癥除瘕、活血化瘀，素有“一味丹参功同四物”之说；川芎为血中之气药，行气活血，辅助臣药当归以增强活血之功；大黄下瘀血、推陈致新，且能通利水谷、调中化食，通腑泄浊，给邪出路。诸药合用，共奏益气养阴，行气活血之效。现代药理学研究表明益气活血中药可以抗凝、扩血管、保护血管内皮细胞，具有保护肾功能的作用[17]；黄芪党参合剂可下调STZ腹腔注射的糖尿病大鼠模型肾组织中TGF-β1和VEGF的表达[18]；大黄能够降低实验动物的尿素氮和肌酐水平，在CKD中有很好的疗效[19]。

本研究结果显示，2组CKD 1期患者治疗后SCr、eGFR均无明显变化；2组CKD 2～3期患者治疗后SCr、eGFR均较治疗前明显改善，且治疗组改善更明显；2组治疗后BUN均无明显变化。2组治疗后UACR、24 h尿蛋白定量均较治疗前明显降低，且治疗组均明显低于对照组。治疗组治疗后各项中医症状积分均较治疗前明显降低，且明显低于对照组；对照组治疗后各中医症状积分与治疗前比较未见明显变化。治疗组治疗后KDQOL-SFTM 1.3各项评分均较治疗前明显升高，且明显高于对照组，对照组仅健康变化评分较治疗前明显升高。治疗组总有效率明显高于对照组。2组治疗前后肝功能、血常规、心电图等未见明显变化。表明健脾护肾汤能降低早中期气阴两虚夹瘀证CKD患者蛋白尿，改善肾功能，提高患者生活质量。因此DKD早期诊断、早期干预可改善预后，对延缓肾脏病进展、改善生活质量具有重要意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。