生脉散加味方对充血性心力衰竭患者神经内分泌系统及心功能的影响

刘 坤,王庆海,高天妹,司御臣

(1. 河北中医学院,河北 石家庄 050091；2. 河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061001)

充血性心力衰竭(CHF)为多种病因引起心脏舒缩功能障碍、不能满足全身代谢对血流的需求，从而表现为血流动力学异常、神经激素激活等特征的临床综合征。近年来研究认为CHF患者普遍存在神经内分泌系统过度激活，从而加剧心室重构和促进心力衰竭恶化[1-2]。故CHF的处理策略由原来的利尿、强心、扩血管转变为抑制交感神经-肾素血管紧张素系统过高活性，可有效延缓CHF进展，但5年生存率仍较低。CHF属于中医学“咳喘”“水肿”“心水”等疾病范畴，认为该病的病位在心，但病变涉及肺、脾、肾各脏，病机关键在于肾阳亏虚、不能化气行水[3]。生脉散为临床治疗心肺疾病的传统名方，其对各型虚性心肺疾患均有较好的疗效。本研究探讨了生脉散加味方对CHF患者神经内分泌系统及心功能的影响，以为临床治疗提供更有效方案，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合《实用内科学》[4]中有关CHF的诊断标准；②NYHA心功能分级属于Ⅲ级、Ⅳ级；③参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]中相关标准，患者均符合阴阳两虚型的诊断标准，表现为心悸气短、动则喘促、口干欲饮、肢冷畏寒、下肢水肿、舌红少苔、脉沉细数等；④年龄18～70岁；⑤基础疾病包括冠心病、心肌病等，均明确诊断；⑥患者对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①急性心肌梗死后发生心力衰竭患者；②存在肝肾等重要脏器功能衰竭者；③各种难以纠正的心律失常患者；④血糖、血压未得到有效控制者；⑤对本研究使用药物存在变态反应或过敏体质者；⑥治疗期间暂停治疗或未按要求持续治疗者；⑦妊娠或哺乳期患者。

1.3一般资料 选取河北省沧州中西医结合医院2019年4月—2020年12月收治的96例CHF患者作为研究对象，按照随机数字表法随机分为观察组与对照组各48例。观察组中男26例，女22例；年龄37～69(58.3±8.4)岁；病程3～17(7.5±2.1)年；心功能分级：Ⅲ级35例，Ⅳ级13例；基础疾病：冠心病31例，高血压病15例，其他2例。对照组中男28例，女20例；年龄34～68(57.8±9.2)岁；病程4～15(7.1±1.8)年；心功能分级：Ⅲ级34例，Ⅳ级14例；基础疾病：冠心病29例，高血压病14例，其他5例。2组患者年龄、性别、病程、心功能分级等各方面比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 严格卧床休息，限制水钠摄入，对明显水肿者，每日水分摄入控制在2 000 mL左右。给予氢氯噻嗪(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020166)25 mg口服，2～3次/d，连用14 d；呋塞米(上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021074)20～40 mg口服，1～3次/d，连用14 d；卡托普利(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020564)6.25～25 mg口服，1次/8 h；西地兰(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31021178)0.4～0.6mg葡萄糖溶液稀释后缓慢静注，1～2次/d，应用2～3 d。根据患者心率情况应用β受体阻滞剂。

1.4.2观察组 在对照组治疗基础上加用生脉散加味方治疗，基础方：人参10 g、麦冬30 g、五味子10 g、黄芪30 g、丹参15 g、白术15 g、熟附子10 g。加减法：水肿明显者加五加皮、泽泻、陈皮；腹胀者加大腹皮；腹泻者加炒薏苡仁、砂仁、芡实、山药；咳痰清稀者加干姜、细辛、肉桂；唇甲青紫者加桃仁、红花；平卧则喘甚者加葶苈子、炒苏子。上述药物水煎300 mL分早晚2次服用，每日1剂。2组患者疗程均为14 d。

1.5观察指标

1.5.1神经内分泌指标 治疗前后抽取2组患者肘静脉血5 mL，采用放射免疫法测定血浆内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)、心房肽(ANP)水平，采用分光光度法测定一氧化氮(NO)水平，试剂盒均由上海恒远科技有限公司提供，操作均按照说明书进行。

1.5.2心功能指标 治疗前后2组患者均行心脏彩超检查，测定左心房内径(LAD)、左心室收缩末期内径(LVESd)、左心室舒张末期内径(LVEDd)及左心室射血分数(LVEF)。

1.5.3临床疗效 参照《中医病证诊断疗效标准》[6]制定疗效评定标准。显效：心功能改善2级以上，临床症状体征明显缓解；有效：心功能改善1级以上，临床症状体征部分缓解；无效：心功能改善不足1级，临床症状体征基本无改善甚至加重。

1.6统计学方法 采用SPSS 23.0软件包进行数据处理。计数资料比较采用2检验；计量资料呈正态分布，采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1神经内分泌指标比较 2组患者治疗前血浆ET、ATⅡ、ANP及NO水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗后2组各项指标水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，同期组间比较观察组均较对照组更低(P均<0.05)。见表1。

表1 2组充血性心力衰竭患者治疗前后血浆ET、ATⅡ、ANP及NO水平比较

2.2心功能指标比较 治疗前2组患者LAD、LVESd、LVEDd及LVEF比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗后对照组各项指标与治疗前比较均无明显改善(P均>0.05)，观察组LVESd、LVEDd及LVEF均较治疗前及同期对照组明显改善(P均<0.05)。见表2。

表2 2组充血性心力衰竭患者治疗前后LAD、LVESd、LVEDd及LVEF比较

2.3临床疗效比较 治疗14 d后，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组充血性心力衰竭患者治疗14 d后临床疗效情况比较 例(%)

3 讨 论

心力衰竭是各种心脏病的终末阶段，临床以冠心病最为多见，其次为高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌炎等，这些致病因素长期存在，均可造成心脏结构或功能异常，导致心室充盈或射血功能受损[7]。现代医学认为，CHF的发病机制主要与心肌病理性重构有关，表现为心室容量扩张和形状改变，这与心肌细胞应激性肥大、凋亡及细胞外基质过度纤维化或降解增加有关[8-9]。引起这些病理变化的除心肌细胞坏死、凋亡、自噬等过程外，机体神经内分泌系统过度激活所致的系统反应诱发的心室重构最为关键，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统过度兴奋起着重要作用[10]。现代研究认为，当心肌代谢失常进入心力衰竭进程时，体内往往出现一系列的神经内分泌和体液因子变化进行代偿[11]。交感神经兴奋性增高，血中儿茶酚胺分泌增多，从而增强心肌收缩力、增快心率，达到维持血压的代偿作用。若心力衰竭仍得不到纠正，则机体RAAS激活，ET、ATⅡ及醛固酮水平明显增高，增加外周血管阻力，心脏前后负荷增加，其中ET、ATⅡ可使心脏、血管平滑肌细胞和内皮细胞发生改变，造成心脏重构，从而加重心力衰竭[12]。ANP具有扩张血管、利尿和排钠作用，对心肌细胞有一定保护作用。当RAAS激活后，心肌细胞出现代偿性肥大，此时可刺激ANP的分泌增多，从而发挥强有力的扩张血管、利尿排钠作用，其增高程度与心力衰竭严重程度呈现一定的正相关性[13]。RAAS的激活可使血管内皮释放NO，使环磷酸鸟苷升高，从而松弛血管平滑肌，缓解心力衰竭引起的外周血管阻力增大[14]。

中医学认为，CHF病位在心，而多与肺脾肾三脏功能失调有关。患者久患心病，心气内虚，加之情绪刺激或过度劳累，进一步损伤心阳，导致心阳不振，不能鼓动血液正常运行，从而出现心脉瘀阻。心病既久则累及肺金，因肺朝百脉，肺气辅佐心脏运行血脉，肺伤则不能助心治节，加重血行不畅、血脉瘀阻心肺，日久则心力衰乏。同时，脾胃之脉络于心，心肺之气靠脾之生化滋养，脾胃中气虚衰则升降无力，引起水谷精微不能奉养心肺，日久则心肺之气亏乏、津血不足，诱发心力衰竭。肾为人体元气之根，肾脉上络于心，久病及肾，心病既久则损及肾脏，肾阳受伤、命火不足，不能蒸精化液生髓，血虚不能上奉于心，心体失养，从而加重病情，发为心力衰竭[15]。临床见不少CHF患者表现为胸闷气短、口干欲饮、肢冷尿少、纳差腹胀等症，综合来看，多属于阴阳两虚、心脾气虚，此时单纯应用温阳化气或益气养阴法治疗效果均不理想，而临床采用生脉散加味方则往往有良好疗效。方中人参、麦冬、五味子为生脉散组方，加黄芪益气养阴、大补心肺之气阴；白术健脾利湿；炮附子回阳救逆、温阳补肾；丹参活血化瘀。全方可达到阴阳双补、健脾益气、利水消肿的目的。

现代药理学研究证实，生脉散复方可增加心肌细胞超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制ET、ATⅡ及醛固酮释放，降低丙二醛(MDA)水平，对缺血心肌具有良好的保护作用[16]；炮附子可提高心肌细胞存活率，通过保护糖皮质激素受体而提高机体糖皮质激素系统在心衰过程中的生物学效应[17]；白术、黄芪具有免疫调节作用，且对神经系统和心肌细胞有保护作用，可扩张周围血管，抑制血小板聚集[18-19]；丹参可扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，改善心肌缺血和促进心肌损伤修复，缩小心肌梗死范围，减轻心力衰竭继发性心肌损伤[20]。

本研究中治疗后2组患者血浆ET、ATⅡ、ANP及NO水平均较治疗前明显降低，同期组间比较观察组降低更显著。提示经过治疗后，由于心肌代谢得到改善，2组患者神经内分泌系统过度激活得以纠正，神经内分泌和体液因子分泌也相应减少，且加用中药效果更显著。治疗后对照组LAD、LVESd、LVEDd及LVEF并无明显改善，而观察组LVESd、LVEDd及LVEF均较治疗前及同期对照组明显改善。提示加用生脉散加味方后可能通过有效促进心肌代谢，从而改善心功能。治疗14 d后，观察组总有效率明显高于对照组，提示中西医结合疗法治疗CHF疗效显著。

综上所述，CHF为临床常见危急重症，神经内分泌系统过度激活可能参与了该病的发生发展，临床治疗若能从该角度入手可弥补传统认识的不足，从而提高临床疗效。中西医结合疗法为治疗CHF提供了有效途径，生脉散加味方为治疗该病阴阳两虚、心脾气虚的有效方剂，具有良好的神经内分泌系统调节作用，可有效减轻神经内分泌系统过度激活，改善心功能，从而提高临床疗效。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。