海珠益肝加减方治疗肝硬化腹水临床观察

赵 丹，徐建良,，杨 妮，盛国光，鲁利碧

(1. 湖北中医药大学中医临床学院，湖北 武汉 430065；2. 湖北省中医院/湖北中医药大学附属医院/湖北省中医药研究院，湖北 武汉 430061)

肝硬化是由不同肝损伤机制引起的以肝细胞炎症坏死、弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性、进行性终末期肝病[1]。肝硬化腹水是肝脏疾病进展至失代偿期最常见的并发症，属于中医学“鼓胀”范畴，系肝病日久，正气耗损，脾虚运化无力，气滞、血瘀、水湿停聚中焦所致。目前西医给予利尿、抗感染、降低门脉压、穿刺放腹水、输注白蛋白等综合治疗，虽然在一定程度上可缓解患者腹胀等不适症状，但存在利尿剂抵抗、肾功能不全和电解质紊乱等并发症，难以获得理想疗效。中医审证求因、整体施治，治疗肝硬化腹水临床疗效显著。导师徐建良主任认为鼓胀主要责于脾胃虚弱不能运化精微而制水谷、湿浊阻滞，气机不利，临床以脾虚水停证较多见[2]。海珠益肝方是在全国名老中医盛国光教授基于“毒、痰、瘀、虚”理论治疗慢性乙型病毒性肝炎基础上研制而成[3]。基于鼓胀的核心病机，导师在前期海珠益肝方基础上，化裁组成海珠益肝加减方，具有健脾化湿、行气利水功效。本研究回顾性分析了海珠益肝加减方治疗脾虚水停证鼓胀患者的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断符合《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南(2017，北京)》[4]中肝硬化腹水的诊断标准。中医辨证分型符合《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见(2011年，海南)》[5]中脾虚水停证辨证标准，主症:腹大胀满，按之如囊裹水;脘腹痞胀，得热则舒，食少便溏；次症:面色萎黄、困倦懒动，颜面、下肢浮肿，尿少，舌苔白滑或白腻，脉缓。具备主症2项、次症2项即可诊断。

1.2纳入标准 ①西医诊断符合肝硬化失代偿期合并腹水的诊断标准；②中医诊断符合鼓胀脾虚水停证；③年龄18～70岁。

1.3排除标准 由心源性、肾源性等因素引起的腹水者;合并肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝肾综合征、肝功能衰竭、精神类疾病及严重心血管、肺、肾、造血系统等严重疾病者；原发性肝癌及其他肝内占位病变者；妊娠妇女或哺乳期妇女。

1.4剔除标准 发生严重不良事件结局者；资料不全，影响有效性判断者。

1.5一般资料 在湖北省中医院电子病历系统检索2017年1月—2020年12月肝病科诊治的脾虚水停证肝硬化腹水患者病例资料，建立Excel数据库，所有数据由2名经验丰富的研究人员同时进行记录并由第三人核查，以保证数据的准确性和真实性。 共纳入脾虚水停证肝硬化腹水患者84例，根据接受治疗方案的不同分为2组：对照组36例，男22例，女14例；年龄(56.5±8.8)岁；病程(4.94±1.53)年；乙肝肝硬化24例，丙肝肝硬化7例，酒精性肝硬化3例，原发性胆汁淤积性肝硬化1例，自身免疫性肝硬化1例。治疗组48例，男25例，女23例；年龄(59.7±6.7)岁；病程(4.61±1.27)年；乙肝肝硬化30例，丙肝肝硬化11例，酒精性肝硬化5例，原发性胆汁淤积性肝硬化1例，自身免疫性肝硬化1例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.6治疗方法 对照组给予限制水钠摄入、原发病治疗、利尿、抗感染、补充白蛋白等内科常规治疗。治疗组在对照组治疗基础上加用海珠益肝加减方口服，药物组成：叶下珠、太子参、茯苓、枸杞、炒白术、泽泻、茯苓皮、白茅根、厚朴各15 g、炒神曲、陈皮各10 g，甘草6 g。腹胀甚、大便干者加制大黄8 g、炒枳实15 g，身目黄染、口干苦者加茵陈24 g、栀子8 g，胁下刺痛加丹参、泽兰、炙鳖甲各15 g，纳呆腹满加黄芪15 g、法半夏10 g、砂仁6 g。2组均治疗4周。

1.7观察指标 ①治疗前和治疗4周后按照《中药新药临床研究指导原则》[6]对2组患者腹胀、肢体水肿、乏力、面色萎黄、口渴少饮、食少纳呆、大便稀溏或秘结、小便短黄症状给予0～3分评价，分数越高，症状越明显。②记录治疗前及治疗4周后2组患者空腹体重、腹围、24 h尿量、腹水深度(采用三星麦迪逊WS80A彩超机探查患者在右侧卧位时的腹水深度)。③比较治疗前及治疗4周后2组患者肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、总胆红素(TBil)]。④参考《肝硬化腹水中医诊疗专家共识意见(2017)》[7]中疾病疗效评定标准评估2组患者治疗4周后临床疗效。临床缓解:腹胀及肢体水肿完全消退，B超探查无腹水，肝功能恢复正常，体重、腹围恢复至腹水出现前水平;显效:腹水及肢体水肿大部分消退，B超提示腹水减少≥50%，肝功能指标明显改善，体重减轻≥2 kg或腹围减少>5 cm;有效:腹水及肢体水肿有所消退，B超提示腹水减少<50%，肝功能指标轻度改善，体重减轻<2 kg或腹围减少3～5 cm;无效:腹水、体重、腹围、症状无改善或加重，肝功能指标无变化。总有效率=(临床缓解例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.12组中医症状积分比较 治疗前2组患者各项中医症状积分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗4周后，2组患者各项中医症状积分均明显降低(P均<0.05)，且治疗组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组肝硬化失代偿期腹水患者治疗前后中医症状积分比较[Q2(Q1，Q3)，分]

2.22组空腹体重、腹围、24 h尿量、腹水深度比较治疗前2组患者空腹体重、腹围、24 h尿量、腹水深度比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗4周后，2组患者空腹体重、腹围、腹水深度均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且治疗组均明显低于对照组(P均<0.05)；治疗组24 h尿量明显多于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组肝硬化失代偿期腹水患者治疗前后空腹体重、腹围、24 h尿量、腹水深度比较

2.32组肝功能指标比较 治疗前2组患者ALT、AST、TBil、ALB水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗4周后，2组患者ALT、AST、TBil水平均明显降低，ALB水平均明显增高，且治疗组各指标较对照组改善明显，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组肝硬化失代偿期腹水患者治疗前后肝功能指标比较

2.42组临床疗效比较 治疗4周后，对照组临床总有效率为75.0%，治疗组为91.7%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组肝硬化失代偿期腹水患者治疗4周后临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

肝硬化腹水是终末期肝病的常见并发症，腹水形成后患者的1年病死率在15%左右,5年内病死率高达44%[8]。徐建良[9]认为其病因病机为情志不遂、嗜酒过度、湿热虫毒所伤、黄疸失治，肝病日久传脾，脾胃气虚，无力运化水湿，水湿内停，阻滞气机，气为血之帅，气停则血停，终致气、血、水停聚中焦。随着疾病病情进展，肝硬化腹水后期常见脾气虚衰、健运失职，是导致患者腹水消长反复，病情缠绵难愈的主要原因，还导致发生并发症的风险上升、生活质量下降以及预后不良[10]。

目前西医对肝硬化腹水的治疗以支持疗法为主，如补充白蛋白、联合利尿剂等，但长期白蛋白治疗给患者带来沉重经济负担，利尿剂呈现剂量依赖性，还存在肾功能不全等不良反应[11]。西医常规治疗联合中医辨证论治在改善肝硬化腹水患者症状及生活质量方面疗效显著[12]。已有临床研究证实中药穴位敷贴可促进腹水消退，改善肝功能[13]。何泽慧等[14]通过对患者尿液代谢产物分析，提示消胀贴膏可通过调节机体氨基酸代谢，从而缓解肝硬化腹水患者临床症状和体征。一项Meta分析结果显示，与单用西医常规治疗肝硬化腹水相比，联合温阳健脾类中药可显著提高患者总有效率、ALB水平,增加尿量,改善患者临床症状和体征[15]。

《黄帝内经》记载“厥阴不治，求之阳明”。张锡纯云“欲治肝者，原当升降脾胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木之自理”[16]，强调了肝病从脾论治，脾运得健，气机调畅，则肝木条达。海珠益肝方是治疗慢性乙型病毒性肝炎的经验方。肝硬化腹水后期患者多出现脘腹胀大、疲倦乏力、少气懒言、下肢水肿等症状，着眼于鼓胀脾虚、湿阻的核心病机，遵朱丹溪意“宜大补中气行湿，必用大剂参术，佐陈皮、茯苓、苍术之类”，在海珠益肝方基础上化裁，加入炒白术、陈皮、茯苓皮、神曲、厚朴等健脾利湿之类，组成海珠益肝加减方，功效健脾化湿、行气利水。方中太子参性平力薄，归脾、肺经，益气健脾，生津润肺，无助湿之弊；茯苓甘、淡，性平，甘则能补，淡则能渗，既可祛邪，又可扶正，利水而不伤正气，补而不留邪；与茯苓皮同用，量用至30 g，达健运脾胃、渗利水湿之功[17]；白术性温，味苦、甘，归脾、胃经，益气健脾燥湿，兼能利小便。以上共为君药，益气健脾渗湿。厚朴味苦辛，性温，苦燥辛散，既能燥湿，又能下气除胀满，朱震亨称其“治腹胀，因其味辛以提其气”，善除脾家之湿郁痰满；陈皮辛、苦，性温，辛香走窜，温通苦燥，健脾化痰，有行气、除胀、燥湿之功，可通及全身之湿；上三味为臣药，增加君药健脾利湿、行气除胀之功；佐以枳实味苦、辛、酸、微寒,辛行苦降，既能破气除痞，又能消积导滞，《名医别录》曰“(枳实)除胸胁中痰癖，逐停水，破结实，消胀满”[18]；泽泻味甘、淡，性寒，归肾、膀胱经，淡渗利湿作用较强；更用炒神曲健脾消积、行气散结，焦可消食，香能醒脾；叶下珠甘、凉，微苦，《全国中草药汇编》中记载其清热利尿，明目消积。白茅根味甘性寒，归肺、胃、膀胱经, 健脾益气，清热生津，利尿通淋，虽性寒但不伤胃,利水而不伤阴[19]，《神农本草经》言其主治“劳伤虚羸,补中益气……利小便”。甘草健脾和中，调和诸药，为佐使。前期经过一系列基础实验和临床研究证实海珠益肝方具有抗病毒[20-21]、改善肝功能[22-23]、抗肝纤维化[24]等作用。

本研究在海珠益肝方基础上联用健脾利湿之品治疗脾虚水停证鼓胀患者，结果表明海珠益肝加减方能显著提高临床疗效，可有效缓解患者腹胀等症状，改善肝功能，并有利尿及协助消退腹水的作用。提示该方治疗肝硬化腹水患者，健脾益气治其本，化湿利水治其标，但其药理机制不明，有待于进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。