升阳益胃汤治疗幽门螺杆菌阳性胃癌前病变临床观察

彭丽丽，任燕燕，贾海波，孙建民，张 芬，王宝亮，张洪珍

(1． 河北省人民医院，河北 石家庄 050051；2. 河北北方学院，河北 张家口 075000； 3. 故城县中医院，河北 故城 253800)

胃癌是消化道最为常见的恶性肿瘤之一，因其在早期阶段常无明显症状和体征，大部分患者发现时已为进展期，预后差。而将胃癌前病变患者作为高危风险人群进行治疗干预，能在很大程度上改善患者预后。胃癌前病变是包括肠上皮化生和异型增生的一种病理组织学概念，主要与慢性萎缩性胃炎相伴随，在正常胃黏膜-浅表性胃炎-萎缩性胃炎-异型增生-胃癌这一过程中处于非常重要的中间阶段[1]。胃癌前病变的发生发展与多种因素相互作用有关，目前比较公认的因素就是幽门螺杆菌感染，根除幽门螺杆菌可减少胃黏膜炎症的发生，降低溃疡复发风险，在一定程度上延缓甚至逆转胃癌的发展进程[2-3]。中医认为胃癌前病变属于“痞满”“胃胀”“胃脘痛”等范畴，多项研究证实中医药可有效防治胃癌前病变[4-5]。升阳益胃汤是治疗脾胃病的经典方剂，本研究观察了常规四联疗法联合升阳益胃汤加减干预幽门螺杆菌阳性胃癌前病变的效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断标准：参考中华医学会消化病学分会制定的《中国慢性胃炎共识意见(2017 年，上海)》[6]，通过胃镜及病理诊断确诊为胃癌前病变。中医诊断标准：参照《慢性胃炎中医诊疗专家共识意见(2017)》[7]和《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[8]辨证为脾胃虚弱证，主症包括胃脘疼痛、饱胀、痞闷、嗳气、纳差，次症包括疲乏、睡眠差、嘈杂、反酸。

1.2纳入标准 ①患者符合胃癌前病变中西医诊断标准，经病理证实慢性萎缩性胃炎伴有肠上皮化生和(或)异型增生；②尿素呼气试验(13C/14C)或胃镜证实为幽门螺杆菌感染；③年龄20岁以上；④自愿参与本研究，签署知情同意书。

1.3排除标准 疑似胃癌或其他消化系统器质性病变者；其他躯体恶性肿瘤者；伴心、肝、脑、肾、造血系统严重疾病者；临床资料不完整者；药物过敏或药物滥用者；妊娠或哺乳期妇女。

1.4一般资料 选取2018年7月—2021年2月在河北省人民医院消化科、肿瘤科门诊和故城县中医院治疗且符合上述标准的胃癌前病变脾胃虚弱证患者178例，随机分为2组：观察组89例，男43例，女46例；年龄20～69(49.2±10.4)岁；病程1.3～11.5年。对照组89例，男46例，女43例；年龄20～70(48.7±12.1)岁；病程1.1～11年。2组患者性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治疗方法 2组均给予四联疗法治疗：艾司奥美拉唑镁肠溶片(阿斯利康制药股份有限公司，国药准字H20046379，规格：20 mg/片)20 mg、阿莫西林胶囊(上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H31020363，规格：0.25 g/粒)0.5 g、克拉霉素片(上海现代制药股份有限公司，国药准字H20073783，规格：0.25 g/片)0.5 g、枸橼酸铋钾胶囊(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10922298，规格：0.3 g/粒)0.6 g口服，均每日2次，阿莫西林和克拉霉素应用10～14 d，奥美拉唑、枸橼酸铋钾连续应用3个月。在此基础上，观察组给予升阳益胃汤治疗，基础方：黄芪20 g、半夏15 g、人参15 g、炙甘草15 g、独活9 g、防风9 g、白芍药9 g、羌活9 g、橘皮6 g、茯苓5 g、柴胡5 g、泽泻5 g、白术5 g、黄连1.5 g，大便干结者加淫羊藿、熟大黄，大便稀溏严重者加炒扁豆、炒薏苡仁，烧心、反酸症状较重者加煅瓦楞子、海螵蛸，胃胀者加厚朴、枳实。每日1剂，水煎至300 mL，早晚分服，连续治疗3个月。

1.6观察指标

1.6.1胃黏膜病理组织积分 治疗前后行胃镜检查并进行病理分析，由副高级职称医师取材，确保前后取材位置一致。参考《中国慢性胃炎共识意见(2017 年，上海)》[6]，根据幽门螺杆菌、活动性、炎性反应、萎缩和肠化生5种病理变化及新悉尼系统的直观模拟评分法，将各项病变程度分成无、轻度、中度和重度 4个等级，分别记为 0，1，2，3 分，计算各项得分之和即为病理组织总积分。

1.6.2血清C反应蛋白(CRP)及肿瘤标记物水平治疗前后分别抽取患者空腹静脉血，离心分离血清，采用ELISA法检测血清CRP及癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原724(CA724)水平。

1.6.3中医证候疗效 治疗前后参考《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[8]对主症和次症进行评分，主症分别记为0，2，4，6分，次症则分别记为0，1，2，3分，根据总分计算疗效指数评价疗效，疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。临床痊愈：主要症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：主要症状、体征明显改善，70%≤疗效指数<95%；有效：主要症状、体征明显好转，30%≤疗效指数<70%；无效：主要症状、体征无明显改善，甚或加重，疗效指数<30%。

1.6.4幽门螺杆菌根除率 2组分别在治疗2个月后行尿素呼气试验(13C/14C)或胃镜检查，计算幽门螺杆菌根除率。

1.7统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，计量资料呈正态分布，组间比较采用t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；2组计数资料比较采用2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者治疗前后病理组织积分比较 2组治疗后病理组织积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组病理组织积分明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组幽门螺杆菌阳性胃癌前病变患者治疗前后病理组织积分比较分)

2.22组患者治疗前后血清CRP及CEA、CA19-9、CA724水平比较 治疗前，2组患者血清CRP及CEA、CA19-9、CA724水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗3个月后，2组患者血清CRP及CEA、CA19-9、CA724水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组幽门螺杆菌阳性胃癌前病变患者治疗前后血清CRP及CEA、CA19-9、CA724水平比较

2.32组患者中医证候疗效比较 治疗3个月后，观察组中医证候总有效率为93.26%，对照组为76.40%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组幽门螺杆菌阳性胃癌前病变患者治疗3个月后中医证候疗效比较 例(%)

2.42组患者治疗后幽门螺杆菌根除率比较 观察组幽门螺杆菌根除率为91.01%(81/89)，对照组为74.16%(66/89)，2组比较差异有统计学意义(2=8.789，P<0.003)。

3 讨 论

近年来，我国胃癌发病率有所下降，但仍居恶性肿瘤的前五位[9-10]。胃癌是经过多个步骤逐渐形成的，主要包括肠化生和异型增生，慢性萎缩性胃炎也可发生癌变，这些患者与正常胃黏膜者相比，胃癌的发生风险分别增加了6.2倍、10.9倍和4.5倍[11]。胃癌的发生与吸烟、饮酒、幽门螺杆菌感染、亚硝基化合物、遗传等多种因素有关，幽门螺杆菌感染被认为是最重要的危险因素。因此，针对胃癌前病变进行有效的二级预防性治疗，及时发现并更彻底地根除幽门螺杆菌感染，对于降低胃癌发生率具有重要意义。然而，由于一些患者就诊时已为癌前病变期，单独根除幽门螺杆菌并不能完全消除胃癌发生的风险，相关研究表明根除幽门螺杆菌只能将患胃癌的风险降低约40%[12]。

中医药在治疗胃癌前病变方面具有独特的优势，对改善患者的临床症状、提高生活质量具有积极作用[13]。目前研究认为，脾胃虚弱证是胃癌前病变患者最为常见的中医证型，且是患病的病理基础，贯穿整个疾病的始终[14]。脾胃虚弱证又叫脾胃虚寒证，主要症状包括胃脘胀满或隐痛以及胃部喜按或喜暖，次要症状有食少纳呆、大变稀溏、食后脘闷等。之所以常见，与当代社会人们生活及工作压力下引起脾胃亏损密切相关。升阳益胃汤是由李东垣所创《脾胃论·肺之脾胃论篇》的代表方剂，动物实验研究表明该方药可以抑制细胞凋亡，减轻慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜及腺体损伤，并可促进其再生[15]。沙伟[16]报道，升阳益胃汤可抑制慢性萎缩性胃炎模型大鼠胃组织TLR4 信号转导通路中TLR4、MyD88、MAPK、NF-κB、I-κB的基因与蛋白表达，从而减轻胃黏膜的炎症反应。张超[17]研究表明，胃癌前病变发病机制与细胞凋亡和细胞增殖失衡有关， Bcl-2、NF-κB信号转导通路对细胞凋亡与增殖具有重要影响，原癌基因c-myc、Cyclin-D1的过度表达可加速肿瘤发展进程，而升阳益胃汤可以下调Bcl-2、NF-κB、c-myc、Cyclin-D1的表达，抑制胃黏膜组织炎症的发展，改善胃癌前病变模型大鼠胃黏膜和腺体的损害并促进其再生修复。吕小燕等[18]研究证实升阳益胃汤既可以改善慢性萎缩性胃炎患者的脾胃虚弱证候，又可缓解或逆转患者胃黏膜萎缩。本研究在前人研究基础上，根据脾气虚通常表现为胃黏膜屏障损伤的理论[19]，方中重用黄芪，并配伍人参、白术、甘草补气养胃，以改善胃黏膜血供，促进胃黏膜屏障修复；方中柴胡、防风、羌活、独活升举清阳，祛风除湿；半夏、陈皮、茯苓、泽泻、黄连除湿清热；白芍养血和营。全方具有升阳益胃、健脾除湿的效果。本研究结果显示，观察组治疗后病理组织积分均明显低于对照组，中医证候总有效率及幽门螺杆菌根除率均明显高于对照组。进一步证实升阳益胃汤治疗可显著改善胃癌前病变患者临床症状，可一定程度上逆转胃癌前病变，且有助于根除幽门螺杆菌。

CRP是一种主要由肝细胞合成和分泌的急性时相反应蛋白，作为机体非特异性机制的一部分，不仅是组织损伤、感染、炎症的急性期指标，而且在心血管系统疾病、内分泌系统疾病以及肿瘤等相关疾病中有一定程度升高[20]。有研究表明，胃癌前病变患者CRP水平明显高于普通型胃炎患者，或许可作为判断胃癌患者疾病发展和预后的有效指标之一[21]。CEA、CA19-9、CA72-4作为肿瘤标记物，在诸多临床癌症的检测中应用广泛，但这些标记物往往特异性高、敏感性较差，血清hs-CRP与传统肿瘤标记物相比，具有较高的特异性和准确性[22]。因此，通过监测血清CRP及CEA、CA19-9、CA72-4水平变化对于胃癌前病变患者的早期诊断及评估治疗效果具有重要意义。本研究结果显示，治疗后观察组血清CRP及肿瘤标志物水平均明显低于对照组，这也侧面说明升阳益胃汤可有效治疗脾胃虚弱型胃癌前病变。

综上所述，四联疗法基础上联合升阳益胃汤治疗幽门螺杆菌阳性胃癌前病变可明显减轻患者的临床症状，提高幽门螺杆菌根除率，降低CRP及肿瘤标记物水平，延缓甚至逆转胃黏膜病变。但由于本次研究样本量相对较少，观察周期较短，仍需大样本多中心的临床研究来进行验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。