护胃汤配合西药预防Ⅲ期胰腺癌放疗后消化道黏膜放射性损伤临床研究

杨 双,王春微,刘海军,李丹丹,旷云祥,王明选

(遂宁市中心医院中西医结合科，四川 遂宁 629099)

胰腺癌患者早期无特异性症状，80%以上首次确诊已进入中晚期，无法实现根治切除，临床预后极差，随访五年生存率不足20%[1-2]。放疗是Ⅲ期胰腺癌临床治疗重要手段之一，但治疗后较易出现消化道放射相关并发症，尤以消化道黏膜放射性损伤最为常见，如未及时处理甚至可进展出现溃疡穿孔，严重影响临床预后[3-4]。对于放疗后消化道黏膜放射性损伤防治西医治疗并无特效手段[5]，近年来中医药在改善恶性肿瘤放化疗后不良反应方面价值逐渐获得认可，有报道提示中药方剂能够促进消化道黏膜修复，预防消化道溃疡发生[6]。基于上述证据，本文通过探讨自拟护胃汤配合西药预防Ⅲ期胰腺癌放疗后消化道黏膜放射性损伤疗效及潜在机制，旨在为中医药应用积累更多循证医学证据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2019年1月至2020年12月收治接受放疗治疗Ⅲ期胰腺癌患者共116例。病例纳入标准：①经病理组织学活检确诊胰腺癌；②TNM分期为Ⅲ-Ⅳ期[7]；③首次接受腹部放疗；④基线KPS评分>60分；⑤预计生存时间超过6个月。排除标准：①既往放化疗史；②既往胃肠道手术史；③无法耐受放疗；④合并基础消化系统疾病；⑤血液系统疾病；⑥免疫系统疾病；⑦精神系统疾病。入选患者以随机抽签法分为对照组和试验组，每组各58例。对照组中男35例，女23例；平均年龄(56.90±6.35)岁；平均放疗剂量(53.10±4.97)Gy；平均基线KPS评分(67.45±5.71)分；病灶位置：胰头45例，胰体癌9例，胰尾癌4例。试验组中男37例，女21例；平均年龄(57.38±6.51)岁；平均放疗剂量(52.75±4.82)Gy；平均基线KPS评分(68.10±5.84)分；病灶位置：胰头47例，胰体癌8例，胰尾癌3例；TNM分期：Ⅲ期43例，Ⅳ期15例。两组一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。研究方案经医院伦理委员会批准，且患者及家属知情同意。

1.2 治疗方法 入选患者均接受3D适形放疗，治疗仪器采用德国Siemens PRMUS 型6MV直线加速器，患者双手抱头仰卧于预防床上，完成靶组织区域非共面中心照射，勾画5～7个照射野，分割照射4.0 Gy/次，隔天1次，总放疗剂量为48～60 Gy，连续治疗4周。

1.2.1 对照组：在放疗开始同时口服磷酸铝凝胶(国药准字H20074040)，20 g/次，2次/d。

1.2.2 试验组：在对照组治疗基础上加用自拟护胃汤辅助治疗，基本组成：党参20 g，茯苓15 g，陈皮12 g，红景天、白术、麦冬各10 g，法半夏、隔山撬各8 g，甘草6 g，1剂加入400 ml水，煎两遍留汁150 ml，早晚分服。两组均以2周为1个疗程，共2个疗程。

1.3 观察指标 ①消化道黏膜损伤程度分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ级为消化道黏膜正常，上皮光滑且无绒毛变形；Ⅱ级为消化道黏膜轻度充血水肿，血管网显露且绒毛萎缩；Ⅲ级为消化道黏膜中重度充血水肿，血管脆性增加，绒毛形态异常且往往存在接触出血；Ⅳ级为消化道黏膜糜烂溃疡，肠腔狭窄，且质脆易出血[8]。②症状评分评估参考相关文献[8]，包括恶心呕吐、食欲下降、腹痛及血便[8]，每项总分3分，0分指无症状，3分指症状明显难以耐受，分值越高提示症状越严重[9]。③促炎细胞因子检测采用贝克曼AU3000型生化分析仪，具体指标包括白介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，水平越高提示炎症反应越严重。④超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)检测试剂盒均由珠海申弘生物技术有限公司提供，分别采用黄嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸比色法；抽取空腹静脉血4～5 ml，严格按照说明书操作。

1.4 疗效标准 痊愈为患者腹痛、腹泻、便血等临床症状消失，内镜检查消化道完全恢复正常，无红肿、糜烂和溃疡等发生；好转为患者临床症状有所减轻，消化道红肿、糜烂和溃疡等情况有所改善；无效为患者临床症状及消化道黏膜无明显变化甚至加重[8]。

1.5 统计学方法 选择SPSS 20.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；等级资料以[例(%)]表示，采用秩和检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。试验组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组放疗后消化道黏膜放射性损伤程度分级比较 见表2。两组放疗后Ⅰ-Ⅱ级消化道黏膜放射性损伤发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；试验组放疗后Ⅲ-Ⅳ级消化道黏膜放射性损伤发生率均显著低于对照组(P<0.05)。

表2 两组放疗后消化道黏膜放射性损伤程度分级比较[例(%)]

2.3 两组放疗后症状评分比较 见表3。两组放疗后14 d恶心呕吐、食欲下降、腹痛及血便评分均显著高于放疗后7 d(P<0.05)；试验组放疗后7 d和14 d恶心呕吐、食欲下降、腹痛及血便评分均显著低于对照组(P<0.05)。

表3 两组放疗后症状评分比较(分)

2.4 两组放疗后炎性细胞因子水平比较 见表4。两组放疗后14 d IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均显著高于放疗后7 d(P<0.05)；试验组放疗7 d和14 d后IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均显著低于对照组(P<0.05)。

表4 两组放疗后炎性细胞因子水平比较(ng/L)

2.5 两组放疗后氧化应激指标水平比较 见表5。试验组放疗后14 d SOD水平显著高于对照组(P<0.05)；试验组放疗后14 d MDA水平显著低于对照组(P<0.05)。

表5 两组放疗后氧化应激指标水平比较

3 讨 论

有研究认为X线可直接导致消化道黏膜及黏膜下细胞功能损伤，诱发多种消化道症状[10-11]。目前针对胰腺癌患者放疗总剂量多>50 Gy，而消化道黏膜往往在接受40 Gy剂量辐射时即发生黏膜糜烂、水肿等症状[12]。动物实验研究证实[13]，放射性损伤属于无菌性炎症反应，多种促炎细胞因子及氧化应激损伤在其发生发展过程中发挥着重要作用；而辐射损伤后包括淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞在内的免疫细胞可大量释放促炎细胞因子入血，在加重消化道黏膜细胞膜损伤的同时，还能够趋化炎症细胞在消化道黏膜及黏膜下血管处聚集，对黏膜局部屏障产生多重损伤作用；此外促炎细胞因子水平与放射性损伤程度间还存在紧密联系[14]。SOD是人体内主要氧自由基清除剂，能够保护消化道黏膜细胞免受或减轻放疗后诱发氧自由基损伤；而MDA含量则可反映人体自由基合成量和氧化应激损伤水平[15]。

消化道黏膜放射性损伤是胰腺癌放疗后常见并发症之一，严重影响日常生活质量[16]；磷酸铝凝胶用于消化道黏膜放射性损伤主要机制包括：①磷酸铝成分可有效中和胃酸，减轻消化液对于黏膜持续损伤[17]；②磷酸铝可在消化道黏膜外形成胶体保护膜，避免黏膜直接损伤，吸附内毒素及病原体，进而加快黏膜屏障功能修复[18]。

中医对于胰腺癌并无特定表述，根据症候表现可归于“伏梁”范畴[19]；该病属本虚标实之证，脾胃气血亏虚为基本病机所在，而标实则包括气滞、血瘀及湿热[20]；同时放疗中产生X线辐射属于中医“热毒”范畴，进入人体后可损伤脾胃，导致脾胃升降紊乱症状加重，继而引起恶心呕吐、腹痛等消化道症状[21]。故中医防治应以益气和胃、健脾降逆作为基本治则。护胃汤基本方组分中，党参补中益气，茯苓健脾燥湿，陈皮燥湿化痰，红景天补气养心，白术养胃燥湿，麦冬滋阴清热，法半夏和胃降逆，隔山撬益肾滋阴，而甘草则可在补脾益气的同时调和诸药。药理学实验研究显示，茯苓提取物可抑制放射线继发胃肠道黏膜炎症反应，减轻黏膜水肿糜烂症状，下调消化道黏膜血管通透性[22]；党参中水溶性多糖成分具有减轻消化道黏膜炎性损伤，拮抗上皮细胞凋亡及保护消化道屏障功能等多方面作用[23]；而白术酚酸则能够有效降低机体辐射吸收量，提高消化道黏膜细胞完整性[24]。

本研究结果中，两组放疗后Ⅰ-Ⅱ级消化道黏膜放射性损伤发生率比较差异无统计学意义；试验组放疗后Ⅲ-Ⅳ级消化道黏膜放射性损伤发生率均显著低于对照组；两组放疗后14 d恶心呕吐、食欲下降、腹痛及血便评分均显著高于放疗后7 d；试验组放疗后7 d和14 d恶心呕吐、食欲下降、腹痛及血便评分均显著低于对照组；两组放疗后14 d IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均显著高于放疗后7 d；试验组放疗7 d和14 d后IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均显著低于对照组；试验组放疗后14 d SOD水平显著高于对照组；试验组放疗后14 d MDA水平显著低于对照组，提示自拟护胃汤联合西药预防Ⅲ期胰腺癌放疗后消化道黏膜放射性损伤可有效缓解黏膜损伤程度，改善临床症状；而该方案对于患者血清促炎细胞因子表达和氧化应激损伤的抑制作用可能是疗效更佳关键机制所在。但需要注意本研究为单中心小样本研究，所得结论仍有待后续多中心研究确证。