自拟中药联合穴位贴治疗老年肺脾肾虚型哮喘的临床疗效

姚 锐，李金辉，李长青，李方玲

（1.北京老年医院 药学部，北京 100095；2.北京老年医院 中医科，北京 100095；3.北京老年医院 耳鼻喉科，北京 100095）

关键字：自拟中药 ；穴位贴；肺脾肾虚型哮喘；ILC2；IgE；IL-4

哮喘是老年群体常见病，临床表现为气喘、夜间咳嗽、呼吸短促、胸闷和可变呼气气流限制，其发病机制被认为以Th2 细胞介导的适应性免疫为主，并同多种免疫细胞和炎症因子关系密切[1]。目前糖皮质激素为哮喘治疗的主要药物，但部分患者存在激素抵抗，且反复发作较易出现在治疗后[2]。中医学认为哮病夙根即为迁延日久的反复发作的症情，其由肺及脾，后脾出现气虚、脾失健运、痰饮内生、伏藏于肺。诱因为遇冷热变化及不当饮食、疲劳、异味的刺激等[3-4]。而其经常反复发作，久病后肾脏受到累及，后出现肾气亏乏，不能固元，同时老年多为脾肾亏虚，脾运化水气失职，后久则产生痰，而贮痰之器为肺，痰壅气阻，导致肺不能主气，肾不能助肺纳气，从而导致喘息，故老年哮喘患者以本虚标实为主[5]。治疗时以补虚化痰益气根本，故本研究根据患者临床表现，通过多年临床经验和实践自拟中药以借鉴培土生金与金水相生法，主要以补脾肾，益气化痰治疗为主，同时用穴位贴协助刺激相关穴位，疏通经络的同时促进药物渗透和吸收，协助发挥药效，效果良好[6]。ILC2 是激素抵抗性哮喘患者中主要的细胞类型，临床可通过干扰ILC2 提高疗效[7]。IgE 是临床机体免疫反应的重要因子，是关于免疫相关疾病检测的标志物之一[8]。IL-4 是与哮喘病情密切相关的重要细胞因子，在机体适应性免疫及体液免疫的调节中具有重要作用[9]。鉴于老年支气管哮喘病情较为复杂，本研究意在通过症状评分、血气指标及患者血清中ILC2、IgE、IL-4 变化验证治疗方法的有效性，以期为临床治疗提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究中研究对象为我院2017 年1 月至2019 年1月接诊的240 例老年非急性期肺脾肾虚型哮喘患者，将研究对象随机分为观察组（予自拟中药联合穴位贴疗法）与对照组（予糖皮质激素治疗），每组120 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 患者一般资料对比（n = 120）Tab. 1 Comparison of general data of patients（n = 120）

1.2 诊断标准

哮喘西医诊断标准参照《支气管哮喘防治指南2016》确诊为非急性发作期哮喘[10]，等级为轻中度。中医诊断根据临床结合《中医病证诊断疗效标准》中医辨证分型[11]确诊为肺脾肾虚型：脉沉细无力、腰膝酸软、痰多、面黄神疲、咳嗽气短、腹胀便溏、舌淡苔白、食欲不振等为肺、脾、肾虚型。或肾阳虚：夜尿多或小便清长、手足不温、耳鸣自汗。或肾阴虚：便干尿黄、头晕耳鸣、口咽干燥、痰少粘稠、舌质红、盗汗、脉细数。 纳入标准 ：（1）符合上述诊断标准； （2）近3 个月内未有正规治疗。排除标准： （1）非急性期哮喘以外的患者；（2）中医辨证非肺脾肾虚型者；（3）患有严重的脏腑疾病者；（4）治疗中有过敏等不良反应，或治疗后病情恶化及不能坚持治疗或自行退出；（5）与纳入标准不符者。两组患者均签署知情同意书。

1.3 试剂与仪器

IgE 酶免检测试剂盒（北京方程生物）；IL-4 ELISA 检测试剂盒（上海谷研科技）；beamcyte-1024型流式细胞仪（常州必达科生物）。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法 对照组每次予200 μg 糖皮质激素类药物布地奈德气雾剂（鲁南贝特制药，国药准字H20030987）行抗炎处理，3 次/d；18 μg 噻托溴铵雾剂（正大天晴药业，国药准字H20060454）平喘，1 粒/次，1 次/ d。观察组予以口服自拟中药:山药、桔梗、茯苓、党参各15 g ，白术、陈皮、黄芪、砂仁、莱菔子、白扁豆、苦杏仁、甘草、淫羊藿、肾阳虚加补骨脂各10 g；兼有阴虚，口干烦热加沙参15 g、山萸肉10 g 滋补肾阴。水煎200 mL，1 剂/ d，饭后服用早、晚各一次，辨证加减一次/7 d，28 d/疗程。穴位贴药方组成：白芥子、细辛、桂枝、防风、五味子、白术、半夏、当归、淫羊藿、甘遂各3 g，肉桂1.5 g，按一定比例配制并制贴。穴位贴敷取穴双侧肺俞、膈俞、脾俞、定喘、大椎、天突、肾俞及脐中、膻中等穴每次贴3 ～8 h（以患者皮肤情况而定），间隔2 d 贴1 次，一疗程4 次。持续治疗2 个疗程。

1.4.2 检测方法 （1）流式细胞术检测ILC2 细胞数 采用5 mL 血液标本，抗凝使用肝素钠，1 200 r/min 离心5 min 处理，稀释下层血细胞使用1 ∶1 PBS，严格按照说明书操作后，使用流式细胞仪检测ILC2 。

（2）ELISA 法检测血清IgE、 IL-4 表达 收集检测ILC2 时抗凝血离心后上层血浆，因子试剂盒检测IL- 4 表达，ELISA 法检测IgE 表达。

1.4.3 观察指标 治疗前、治疗后1 个月内对哮喘症状评分，检测患者肺功能指标，血气指标及血清因子，进行总有效率评定。两组患者治疗后随访24 月，记录治疗后3 个月和6 个月ILC2、IgE、 IL-4 变化，统计患者复发情况。

（1）哮喘症状评分[12]①日间症状记分标准：1 分：间歇症状或症状较轻，可被忽视；2 分：频繁出现的症状或中度症状，可影响正常活动；3 分：出现持续症状且影响活动。②夜间症状记分标准： 1 分：出现1 次憋醒；2 分：出现憋醒2 次以上情况；3 分：出现间断入睡经常憋醒的情况；4 分：出现端坐呼吸，不能平卧、失眠情况。

（2）肺功能指标、血气指标及总有效率评定

检测肺功能指标呼气峰流速（PEF）、第1 秒用力呼气量（FEV1）、呼气高峰流量（PEFR）、FEV1/FVC，血气指标PaO2、PaCO2、pH，并进行总有效率评定。评价标准[13]分为显著有效、改善、无效。症状完全消失或间歇发作无需用药，PEF 变异率＜20%，FEVl（或 PEF）增值在 35% 以上，或达到预计值80% ～ 100%为显著有效；症状有所好转，PEF =20% ～ 30%，FEV1%pred 为60% ～ 80%为改善；临床症状和 FEVl（或 PEF）测定值无改善或加重为无效。总有效率=（显著有效+改善）/样本量×100%。

1.5 统计学方法

用SPSS 19.0 软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用例与百分数[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜ 0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清因子表达比较

两组患者治疗前血清因子比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后ILC2、IgE、IL-4 均降低（P＜ 0.05），以观察组更明显（P＜ 0.05），见表2。

表2 血清ILC2、IgE、IL-4 组间治疗前后比较（±s，n = 120）Tab. 2 Comparison of serum ILC2，IgE and IL-4 before and after treatment （±s，n = 120）

表2 血清ILC2、IgE、IL-4 组间治疗前后比较（±s，n = 120）Tab. 2 Comparison of serum ILC2，IgE and IL-4 before and after treatment （±s，n = 120）

d ± sd t配对 P ILC2 /% 观察组 0.10 ± 0.004 0.004 ± 0.002 0.95 ± 0.001 3.689 0.009对照组 0.12 ± 0.05 0.06 ± 0.02 0.14 ± 0.03 3.524 0.010 t 1.471 10.273 13.472 P 0.825 0.000 0.000 IgE/（IU/mL） 观察组 183.68 ± 65.32 93.82 ± 36.35 90.74 ± 33.62 9.584 0.000对照组 180.65 ± 68.56 133.52 ± 54.68 48.80 ± 60.25 9.587 0.000 t 1.106 8.935 14.581 P 0.927 0.000 0.000 IL-4/（ng/mL） 观察组 8.45 ± 1.42 3.22 ± 1.61 5.49 ± 1.52 3.254 0.012对照组 8.46 ± 1.65 5.63 ± 1.78 3.47 ± 1.75 4.125 0.004指标 组别 治疗前 治疗后t 0.876 11.27 8.205 P 1.129 0.000 0.000

2.2 肺功能指标比较

两组患者治疗前肺功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后PEF、FEV1、PEFR、FEV1/FVC 升高（P＜ 0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者肺功能比较（±s，n = 120）Tab. 3 Comparison of pulmonary function between the two groups （±s，n = 120）

表3 两组患者肺功能比较（±s，n = 120）Tab. 3 Comparison of pulmonary function between the two groups （±s，n = 120）

d ± sd t配对 P PEF/% 观察组 64.54 ± 13.12 77.21 ± 18.80 13.75 ± 15.56 4.125 0.012对照组 66.52 ± 11.20 72.25 ± 15.21 6.08 ± 13.29 3.564 0.015 t 2.370 9.461 14.502 P 0.054 0.000 0.000 FEV1/% 观察组 51.25 ± 5.34 70.00 ± 9.42 21.09 ± 8.84 6.548 0.000对照组 50.23 ± 5.32 60.25 ± 6.55 11.18 ± 9.03 4.565 0.005 t 1.363 10.037 10.987 P 0.065 0.000 0.000 PEFR/（L/s） 观察组 1.88 ± 0.22 3.98 ± 055 2.01 ± 0.46 5.658 0.000对照组 1.95 ± 0.21 3.21 ± 0.41 1.34 ± 0.30 5.258 0.000 t 1.319 9.863 12.324 P 0.071 0.000 0.000 FEV1/FVC/% 观察组 57.92 ± 8.22 73.51 ± 9.19 16.86 ± 8.74 6.542 0.000对照组 56.09 ± 8.18 65.72 ± 9.10 9.82 ± 8.86 4.123 0.006指标 组别 治疗前 治疗后t 0.967 13.472 20.196 P 1.174 0.000 0.000

2.3 血气指标比较

两组患者治疗前PaO2、PaCO2和pH 值比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后PaO2和pH值升高，PaCO2降低（P＜ 0.05），以观察组更明显（P＜ 0.05），见表4。

表4 两组血气指标比较（±s，n = 120）Tab. 4 Comparison of blood gas indexes between the two groups（±s，n = 120）

表4 两组血气指标比较（±s，n = 120）Tab. 4 Comparison of blood gas indexes between the two groups（±s，n = 120）

d ± sd t配对 P PaO2/mmHg 观察组 51.27 ± 5.48 77.35 ± 8.64 25.95 ± 6.72 6.589 0.000对照组 50.84 ± 5.37 69.40 ± 7.21 19.43 ± 6.19 6.254 0.000 t 1.283 15.384 20.347 P 0.06 0.000 0.000 PaCO2/mmHg 观察组 74.93 ± 6.52 51.08 ± 6.15 23.85 ± 6.14 7.565 0.000对照组 75.64 ± 6.84 60.64 ± 7.88 15.38 ± 7.06 5.256 0.000 t 0.923 13.26 17.801 P 1.103 0.000 0.000 pH 观察组 7.15 ± 0.07 8.76 ± 0.11 1.69 ± 0.07 3.587 0.015对照组 7.14 ± 0.08 7.93 ± 0.10 0.86 ± 0.09 3.258 0.018指标 组别 治疗前 治疗后t 1.306 11.198 13.47 P 0.067 0.000 0.000

2.4 症状评分比较

两组患者治疗前哮喘症状评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后哮喘症状评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜ 0.05），见表5。

表5 治疗前后两组哮喘症状评分（±s，n = 120）Tab. 5 Evaluation of asthma symptoms in the two groups before and after treatment（±s，n = 120）

表5 治疗前后两组哮喘症状评分（±s，n = 120）Tab. 5 Evaluation of asthma symptoms in the two groups before and after treatment（±s，n = 120）

d ± sd t配对 P观察组 4.80 ± 1.50 3.10 ± 0.80 1.71 ± 1.25 6.325 0.000对照组 4.90 ± 1.60 3.65 ± 0.90 1.34 ± 1.30 6.985 0.000 t 0.918 5.384 8.189 P 1.295 0.012 0.000组别 治疗前 治疗后

2.5 治疗有效率

治疗后观察组的总有效率高于对照组（P＜ 0.05），见表6。另外，两组均未发生明显的不良反应。

表6 两组治疗有效率比较[n（%），n = 120]Tab. 6 Comparison of treatment effectiveness between the two groups[n（%），n = 120]

2.6 随访24 个月两组患者复发情况

治疗后24 个月内观察组复发16 例，但非直接发病，12 例由于病毒性感冒及诱发肺炎引起，3 例由于接触性过敏引起，1 例由于慢性阻塞性疾病引起。对照组复发达70 例，均为间断性复发，其中，接触性过敏引起哮喘25 例，感冒等诱发支气管肺炎和呼吸系统感染复发45 例，5 例由于其它重大疾病并发引起复发。对照组早期复发患者使用观察组中治疗方案治疗后截至随访结束仅有3 例复发，1 例无效，7 例无法使用本研究中研究组治疗方案（中医诊断5 例寒症哮喘，2 例热症哮喘），无效患者存在肺部慢性阻塞性疾病。通过随访检测对比两组间ILC2、IgE、IL-4水平，在治疗后3 个月、6 个月后观察组优于对照组。

3 讨论

支气管哮喘病理机制非常复杂，传统西医治疗较易产生耐药性[14]。近年来中西医结合治疗成为临床研究的重点方向，其中经皮肤给药方式取得一定疗效[15]。本研究自拟中药方中白术、党参、茯苓益气健脾渗湿为君，补脾益精、健脾益气以黄芪、山药助君药配伍，并健脾渗湿以白扁豆、陈皮助茯苓、白术，均为臣药。醒脾和胃通过砂仁，具有行气化滞功效，可用来作为佐药，老年人积食通便等消化系统问题通过莱菔子、苦杏仁兼补，同时喘逆之气被调和、桔梗宣肺利气，水道通调，又能载药上行，健脾和中使用甘草，诸药调和共为使药。肾阳虚加补骨脂、淫羊藿补肾固元为君药，兼有阴虚，口干烦热加沙参、山萸肉滋补肾阴为臣药。诸药合用可达到阴阳平衡、气血通畅、固本归元、脾运而肺宁之功效。本研究选用止咳豁痰、温经利气等归脾、胃、肺、肾经的药物穴位贴通过贴附于背部阳经肺俞、膈俞、脾俞、肾俞、定喘、大椎穴，通过刺激脾、肺、肾相关穴位刺激和渗透，协助中药的吸收和利用，减缓病症[18-19]。

哮喘被认为是一种呼吸道慢性炎症性和免疫功能异常的变态反应性疾病。研究发现，ILC2 可在哮喘炎性机制中发挥作用[21]，而IgE 在哮喘嗜酸性粒细胞激活中具有重要作用[22]，高表达的IL-4 可实现促进IgE 介导的免疫反应[23]。李盼盼等[20]通过对比传统西药与中医外治法在儿童哮喘中的运用价值发现，中医外治方在肺功能、免疫蛋白水平、减少炎症因子释放、疗效等方面具有显著优势。本研究治疗后观察组疗效以及ILC2、IgE、IL-4 变化较对照组明显，自拟方中黄芪可增强脾脏功能及代谢和补气能力，陈皮中的醇提物可平喘，砂仁促消化，莱菔子、苦杏仁、桔梗、甘草可抑菌、祛痰、镇咳，山茱萸多糖可抗炎、镇痛，沙参能够祛痰，补骨脂具有抗菌抗炎作用[24-26]，由此我们推测自拟中药联合穴位贴可能通过降低ILC2 水平，进而降低ILC2 介导哮喘发病的效能，同时随着炎症缓解，IL-4 表达水平开始降低，机体免疫系统功能逐渐提高， IgE 介导的免疫反应被促进，哮喘症状实现缓解。

肺功能指标是哮喘诊断的金标准，是评估其病情程度的重要基础。本研究结果显示两组肺功能相关指标以及血气指标和哮喘症状评分治疗后均有好转，且观察组更明显，提示自拟方联合穴位贴对于老年肺脾肾虚型哮喘肺功能恢复及症状改善优于单纯西药治疗。能够对患者肺脾肾虚进行调理，实现标本兼顾，阴阳平衡，使患者肺气得宜、脾湿健运、固本归元，明显减轻肺脾肾虚的典型证候。因为哮喘本身具有较易反复发作的特点，所以哮喘患者复发率可作为哮喘治疗水平衡量的关键。本研究发现观察组复发率低于对照组，且各项血清学标记物水平整体优于对照组，再次说明本研究自拟中药联合穴位贴治疗哮喘的可行性和有效性。

4 结论

自拟中药联合穴位贴治疗轻中度肺脾肾虚型哮喘，较传统糖皮质激素疗法效果更好，本疗法未出现严重并发症及不良反应，可见其具有较高安全性，临床推广价值较高。但本研究病例数少，涉及的血清因子的作用机制仍需要进一步明确，将在下一步的研究中扩大样本量，继续探究这些因子在哮喘中的作用机制，为临床治疗提供参考。