肾病患者听力学表现的研究进展

赵晓菲

[摘要] 许多临床和实验研究运用听力学相关测试证实有肾病表现的人多存在着不同程度的听力减退，两者之间存在密切的关系。肾与耳在超微结构、免疫学反应、药物学反应等诸多方面的相似特点为肾病患者的听力损失提供阐释。本文通过探讨慢性肾功能衰竭、Alport 综合征等常见肾功能方面疾病的听力学临床表现和特点，展现不同肾病听力学特征的最新研究成果，进而探索肾病患者在高频感音性听力损失方面的共同特点与原因;深入探讨肾脏与耳的关系，为进一步的研究打下基础。

[关键词] 肾病;听力损失;听觉毛细胞;高频感音神经性聋;听力学检测

[中图分类号] R692    [文献标识码] A    [文章编号] 2095-0616（2022）06-0048-04

Advances in the study of audiological performance in patients with nephropathy

ZHAO  Xiaofei

Department of Audiology， Zhejiang Chinese Medical University， Zhejiang， Hangzhou 310053， China

[Abstract] Many audiometry-based clinical and experimental studies have proved that people with nephropathy manifestations mostly have different degrees of hearing loss， and there is a close relationship between the two. The similarities between the kidney and the ear in many aspects such as ultra microstructure， immunological response， and pharmacological response provide elucidation for the hearing loss in patients with nephropathy. This paper intends to demonstrate that the latest study achievements in the audiological characteristics of different nephropathies through discussing the audiology-related clinical manifestations and characteristics in chronic renal failure， Alport syndrome and other common nephropathies， and then explore the common characteristics and causes of high- frequency sensorineural hearing loss in patients with nephropathy. Besides， it also aims to explore the relationship between the kidney and the ear in depth to lay the foundation for further scientific research.

[Key words] Nephropathy; Hearing loss; Auditory hair cells; High-frequency sensorineural deafness; Audiometry

中醫学经典《皇帝内经》一书中提及“肾主耳”“肾开窍于耳”“肾主精通耳，肾和气时耳可闻五音”的说法。耳正常生理功能的发挥需要肾气和肾精的支持[1]，肾气促进耳窍的生长发育，激发营养耳窍 [2]。肾与耳在生理结构、药物反应等各方面的相关性已被证实，补肾中药方对治疗耳聋有一定作用。耳功能与肾脏异常之间的联系早已被认识[3]。Grahe在 1924年最早发现并报道了肾病者合并有听力的障碍。在1927年，学者 Alport 把一家族遗传性慢性肾炎与感音神经性听力损失联系在一起，并将其命名为“Alport 综合征”。自此，不断出现报道称，慢性肾病特别是肾功能衰竭的患者，感音神经性听力损失的比例很高，可达40%～ 80%[4]。不同类型的肾脏病变导致的听力损失特点与听力学表现有所差异，本文将列举说明四种常见肾病的听力学分析。

1 肾与耳关系密切的依据

近年来文献报道，肾与耳在许多方面有类似的特点，如超微结构、药物学反应、免疫学反应等。很多学者在“肾主耳”研究方面有重要进展，其运用现代科学的方法进行了多角度的探究。

肾脏和内耳在生理构造上是相似的。有研究[5]  表明，内耳毛细血管纹和肾脏肾小球均是与微血管密切相关的上皮细胞结构。内耳周细胞和足细胞及其肾小球血液循环在结构和作用上具有相似性[6]。还有研究[7]表明同一种抗原可在内耳血管纹、毛细血管和肾小球的基底膜中找到。除此之外，如利尿剂（利尿酸等）可抑制肾功能者，同样可引起人类听力障碍，并显著抑制内耳生物电。近期，新的研究提出一种内分泌学说来证明“肾开窍于耳”，即肾通过下丘脑- 垂体- 肾上腺轴、下丘脑- 垂体- 性腺轴、下丘脑- 垂体- 甲状腺轴影响各听觉器官的结构和功能的发育[8]。有人认为中医“肾”在本质上包含下丘脑、垂体以及肾上腺皮质、甲状腺等的功能，即神经与内分泌系统的功能，在稳定免疫系统上具有不可替代的优势[9]。这补充说明了肾脏与听觉器官耳之间存在紧密联系。

李莉等[10]研究了固肾培元方对阳虚大鼠听力的改善，证实肾与耳的密切关系。随机选择听力灵敏且健康的 SD 大鼠6 只作为空白对照组，另24只肌内注射氢化可的松形成阳虚状态的大鼠为实验组。给各实验组大鼠服用不同剂量的中药2 周后用 MEB-2200肌电/ 诱发电位仪测试大鼠的听性脑干反应。结果显示，“固肾培元方”能够使肾阳虚组的 ABR 阈值降低，Ⅰ波、Ⅲ波潜伏期、Ⅰ～Ⅲ波间潜伏期变短，和对照组相比，差异无统计学意义（P >0.05）。因此，可以得出“固肾培元方”对改善听力有帮助。研究发现，许多单一成分的中药对治疗耳聋、耳鸣，提高听力有一定的作用，尤其是一些补肾中药，效果更为明显。另一项研究结果显示，基础常规治疗联合补肾填精方，能显著改善老年肾虚者的预后情况，减轻耳鸣的严重程度[11]。刘艳等[12]  的研究证明，在健脾滋肾法的指导下，针药并用对老年人突发性耳聋伴言语识别障碍患者的听力、言语和生活质量有确切效果。

2 不同类型肾病患者的听力学表现

2.1  慢性肾功能衰竭患者的听力学分析

慢性肾功能衰竭（chronic renal failure， CRF）是指由多方面因素造成的肾实质受损，随时间慢性恶化，导致肾脏逐渐萎缩，出现以滞留代谢产物，水、电解质、酸碱平衡失调为主要表现的综合征。代谢产物在体内的停滞、内耳离子平衡的破坏、渗透压的改变，均对听力产生负面影响[13]。CRF 可引起耳聋，其原因可能与代谢产物毒性作用有关。肾功能衰竭后耳蜗会产生大量 NO，此气体有毒性，可损害血管纹、内毛和外毛 C、螺旋神经节，可能是 CRF 可引起耳聋的另一重要机制[14]。

在 CRF 情况下，多原因致使肾脏缺少红细胞生成素或血浆中某些抑制红细胞生成的物质明显增多，一些患者缺乏铁，血红蛋白的合成受抑制，造成贫血，贫血与CRF下听力损失呈正相关[15]。据报道， CRF 患者听力损失还与甲状旁腺激素相关，推测是血中激素增多限制了神经系统传导。此外，听力下降还可能是微炎症状态，其机制与炎症介质造成内外淋巴液改变，抑制神经系统传递，血管通透性升高，导致柯蒂氏感受器水肿有关[16]。

甄宏韬等[17] 测试了 CRF 患者的畸变产物耳声发射（distortion product otoacoustic emission， DPOAE），结果显示：1～ 6 kHz 范围内每个频率点均有数量不等的耳数 DPOAE 无反应（结果没有性别、耳间差异）。此结果表明， CRF 患者的听力受损为耳蜗性聋，且高频占主导地位。

2.2  慢性肾功能不全患者的听力学分析

慢性肾功能不全是慢性肾脏病的晚期阶段，陶雅非等[18]探讨77名慢性肾功能不全患者的听力损失水平，结果显示：58例（75.32%）听力下降，19例（24.68%）听力正常。根据结果初步探讨此类患者的听力损失状况，即肾功能不全患者有听力减退的风险。研究表明，终末期肾病患者听力损失往往较重且常伴眩晕，听力预后较差[19]。许多研究表明，肾功能不全患者的听力具体表现为高频感音神经性聋，其发生率可达37.18%～ 80.00%。高頻阈值的检出率随年龄和测听频率的增加而下降，患者阈值增加的程度明显高于正常人[20]。听觉电生理研究表明，慢性肾功能不全可损伤听毛细胞静纤毛，影响耳蜗功能，引起感音神经性耳聋并呈现不同程度损伤。

患者听力损失是多方面因素造成的。一方面，慢性肾功能不全者由于水肿，饮食中钠的摄入受到限制。此外，代谢产物的滞留引起代谢性酸中毒，毒素渗入肠道，影响肠黏膜引起呕吐和恶心。恶心、呕吐会进一步加重低钠血症与细胞肿胀。当内耳感受器的细胞产生水肿时，听力敏感度降低引起听力损失 [18]。另一方面，由于饮食中蛋白质摄入减少以及患者透析丢失蛋白质，慢性肾功能不全者通常血中蛋白含量低。因此血浆胶体渗透压降低，血浆外溢到内外淋巴液中，使淋巴液压力增加，限制了声音的传导。两方面因素相互影响，淋巴液的增多加剧了内耳感受器细胞的肿胀，进一步加剧了听力的下降。

2.3   Alport综合征患者的听力学分析

Alport 综合征又称“遗传性慢性肾炎- 神经性耳聋”综合征，是一种家族遗传性肾病，主要临床症状为血尿、进行性肾功能减退[21]。Alport 综合征不可避免地导致终末期肾病[22]，患者一生都会出现严重的肾功能衰竭、感音神经性听力损失。王轶等[23]  研究9 例 Alport 综合征患者的听力情况，结果显示，所有患者纯音测听检查均是双耳对称性感音神经性聋，听力损失程度从轻度到中重度不等。纯音听力图有3种类型：高频衰减型（6例），谷型（2例），平坦型（1 例）。中耳声导抗测试中鼓室导纳图均为 A 型。陈丽等[24]研究显示 X 连锁显性遗传 Alport 综合征患者中听力下降者均表现为轻、中度听力下降，没有重度和极重度者。且 X 连锁 Alport 综合征女性患者，在中年后迟发性出现听力逐渐下降，多为轻中度，曲线为槽型;发生时间晚于男性患者，严重程度也更轻[25]。

廖勇等[26]分析了 Alport 综合征一家系的听力表现，认为 Alport 综合征是否出现听力损失与Ⅳ型胶原 a 链基因的异常突变相关。Col4A5基因中存在重要序列，其调节螺旋韧带、基底膜网状结构和螺旋嵴的活性，当这些序列突变时，可表现为感音神经性聋，否则无耳聋症状。有研究显示， X-连锁 Alport 综合征发生听力损失可能是因为Ⅳ型胶原蛋白功能与结构出现异常改变，造成螺旋韧带甚至耳蜗的功能受损害[27]。其次，有学者还提出 Alport 综合征是否导致听力损失也与发生时间先后及程度轻重有关。

2.4  糖尿病患者肾病变的听力学分析

糖尿病肾病（diabetic nephropathy， DN）是糖尿病患者最严重的微血管并发症之一，病理变化典型，表现为微循环出现障碍，血管基底膜变厚[28]，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）和糖尿病肾病患者有临床听力损伤[29]。早有研究证实[30]，我国“糖尿病耳聋”的患病率为74.6%，这一数据明显高于同龄正常人群。

根据对比 T2DM 患者在疾病不同阶段的听力状况，探讨 DN 与患者听力损失的关系。采用对比研究的方法，根据纯音测听和声导抗测试，比较听力水平差异。结果显示，随着疾病的进展，听力损失诊断率逐渐升高，具体表现是高频有听力损失（言语频率处发生率低），其高频听力损失诊断率同样依次递增，差异有统计学意义（ P <0.05）。纯音测听数据表明，随测试时频率增加，各组测试者的听阈呈上升趋势。因此，疾病加剧发生听力损失的风险也增加。补充研究表明，2型糖尿病肾病患者除了存在听力损伤，还有前庭损伤，且听力损伤早于前庭损伤，说明内耳的损伤是逐渐加重的[31]。当微量蛋白尿出现时，说明有可能 DN 患者已出现早期的耳蜗、前庭功能损伤。

有研究探讨 DN 对听觉传导通路的影响，显示患者早期的听力受损在耳蜗和低位脑干，运用 DPOAE  和 ABR 检查可检测。患者早期听力已经改变，最主要是耳蜗中底回的毛细胞兴奋性下降和听神经的损害。血脂、空腹时血糖含量增高容易损害耳蜗底回[32];推测血胆固醇、血脂升高与耳蜗甚至蜗后的损伤有关。Jordao最先报道了 DN 伴随耳聋的问题，研究显示患者的听力损失多是双侧对称性感音神经性聋，可以是耳蜗性或蜗后性聋，或蜗性与蜗后性兼而有之[32]。

3 有关肾病患者高频听力损失的研究

肾病患者的听力损伤多为高频且较重，低频听力损失较少且较轻。造成这种高频听力损失的原因是感音装置供血不良和循环系统受阻，具体表现为低蛋白血症、水肿及其相对的血管内脱水。另有说法称肾功能不全时血液中代谢性毒物的蓄积，内淋巴成分变化影响螺旋器的听觉毛细胞，导致感音性耳聋，这些还需要进一步验证。综上所述，肾病患者的听力损失是由于各方面因素综合发挥作用。科学研究发现，慢性肾病患者的听力特征是PTA 中4 ～8 kHz 的感音神经性听力损失，损伤高频段，耳蜗是听力损害的主要部位[33]。

高频处的听力比低频处听力更易受到损害，这是因为其特殊的在解剖和生理上的某些特征[34]。当外界声音通过鼓膜和中耳听骨链到达内耳耳蜗后，最先进入接收高频声音的耳蜗基底膜底周，同时，位于蜗轴中央的螺旋动脉经过耳蜗底圈到达顶圈。噪声、病毒感染或药物毒性等外在刺激，无论是通过前庭窗传播还是根据血行传播到耳蜗，均最先传播到达耳蜗底回部。4 总结与展望

源于中医理论“肾主耳”，许多学者致力于探索肾与耳的关系，发现两者在结构和功能上联系紧密。听力学家进一步研究，发现不同类型的肾脏病变均会影响耳蜗功能、引起听力障碍，甚至出现前庭异常，这部分耳聋患者中以高频感音神经性聋者居多，这是由疾病的发病机制和生理特点决定的。

其中，多种因素的综合作用促使肾病患者的听力出现下降，本文总结了贫血、代谢毒性产物、激素、基因突变等因素造成不同类型肾病听力损失的具体机制，为进一步探究肾病与听力的关系奠定基础。

患者的听力损失程度与肾损害程度之间存在一定的相关性，因此可以根据听力情况大致评估肾损害的严重程度[35]。肾病患者疾病早期听力轻度下降，且难以察觉和观测，若无法对其有效监测，听力损失的程度会随时间推移逐渐加重，目前存在对这方面监控薄弱的问题。目前的研究很少涉及这方面，望能够引起重视，未来可以在疾病早期及时发现并预防严重的听力损伤。

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（收稿日期：2021-11-03）