芍药四君健脾方联合中药灌肠治疗脾虚湿热型激素依赖溃疡性结肠炎疗效及对炎性因子和激素撤退的影响

王 烨，张艳霞，杨晓茹，康亚军，焦 浩

(石家庄市中医院,河北 石家庄 050000)

溃疡性结肠炎是一种病因未明的直肠、结肠黏膜慢性非特异性炎症，其病变主要累及结肠黏膜和黏膜下层，范围多自远段结肠开始，可逆行向近段发展，甚至累及全结肠和末段回肠，呈连续性分布，临床表现以黏液脓血便和腹泻、腹痛为特征[1]。溃疡性结肠炎病情轻重不等，多反复发作或长期迁延呈慢性过程。流行病学调查显示，其发病率因地域与种族不同而有明显差异，欧洲为24.3/10万，北美洲为19.2/10万，亚洲为6.3/10万[2]。 调查显示，我国溃疡性结肠炎发病率呈逐年增高趋势，严重影响患者生活质量。目前主要的西医治疗药物包括氨基水杨酸类、激素以及免疫抑制剂等。基于激素治疗的有效性, 对于中重度溃疡性结肠炎患者, 全身应用激素仍然是经典治疗方法中的一线选择[3]。据报道，在接受正规激素治疗的溃疡性结肠炎患者中，低于50% 的患者1年后可以完全停用激素，绝大部分患者则对激素产生依赖或者不得不转向外科手术治疗[4]。而长期使用激素药物易产生诸多不良反应，如骨质疏松、肥胖、消化道出血等，且易形成激素依赖。激素依赖型溃疡性结肠炎患者口服激素即可缓解，但停用激素病情加重或反复，严重影响患者的身心健康。中医药基于其多靶点、多方位的作用机制，近年来用于治疗溃疡性结肠炎患者得到了广泛认可。笔者认为应用激素初期(活动期)湿热之邪较盛，久则耗损正气，尤其激素减量之时，多表现为脾胃虚弱，湿热留恋，正气不能驱邪外出，而致病邪缠绵，反复发作，迁延难愈，故治疗当以健脾益气为主，清热化湿为辅。中药内服配合中药灌肠给药内调脏腑，外治病表，达到标本同治的目的。故本研究选用芍药四君健脾方联合中药灌肠治疗激素依赖型溃疡性结肠炎患者，探究其临床疗效及可能机制，旨在为临床治疗依赖型溃疡性结肠炎患者提供参考。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 溃疡性结肠炎诊断参照《我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[5]。激素依赖型溃疡性结肠炎的诊断[6]:符合溃疡性结肠炎诊断且虽能保持缓解，但激素治疗 3个月后，泼尼松仍不能减量至10 mg/d; 或在停用激素3个月内复发。

1.1.2中医诊断标准 中医诊断参照中华中医药学会2008年发布《中医内科常见疾病诊疗指南·西医疾病部分》[7]关于溃疡性结肠炎的脾虚湿热证辨证分型，主症：大便稀溏，黏液脓血便，神疲乏力；次症：里急后重，肛门灼热，口干口苦，腹痛，纳差，舌淡胖或有齿痕，苔腻，脉细数。

1.2纳入标准 ①符合激素依赖型溃疡性结肠炎诊断标准，且中医辨证为脾虚湿热型；②年龄18～60岁，男女不限；③患者了解本研究内容，并自愿签署知情同意书。

1.3排除标准 重度溃疡性结肠炎者；合并结肠癌、胆管、胰腺等器质性病变者；合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者；精神病患者；妊娠及哺乳期妇女；参加其他研究者；依从性差，不能够完全配合本研究者。

1.4脱落与中止标准 ①由于某种原因退出试验者；②研究过程使用其他治疗方案，影响临床效果评估者；③临床资料不完整者；④研究过程中出现严重不良反应或病情加重，不宜进行治疗者。

1.5一般资料 选取2019年6月—2020年7月在石家庄市中医院肛肠科治疗的脾虚湿热证激素依赖型溃疡性结肠炎患者106例，采用SPSS 23.0软件生成随机数字表，根据患者就诊顺序分为对照组和治疗组。治疗组53例，男22例，女31例，年龄24～68(40.4±9.8)岁；病程(3.7±4.8)年(10.3个月～8.9年)。对照组53例，男24例，女29例；年龄26～70(43.6±10.6)岁；病程(4.3±5.2)年(9.6个月～9年)。2组患者年龄、性别、病程比较差异无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。本研究经过石家庄市中医院伦理委员会批准(20200824022)。

1.6治疗方法 2组患者均服用泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)，每次4～6片，每日2次，病情平稳后逐步撤减泼尼松：每周减5 mg，减量至20 mg/d时每周减2.5 mg至停用。患者服用激素期间可同时口服奥美拉唑肠溶胶囊(山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20084507)，每次1粒，每日1次。

1.6.1对照组 在基础治疗同时给予美沙拉嗪肠溶片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148)口服，每次1 g，每日4次，连服6周。

1.6.2治疗组 在基础治疗同时给予芍药四君健脾方口服及中药灌肠方灌肠治疗6周。芍药四君健脾方组方：白芍20 g、当归9 g、黄连6 g、黄芩6 g、党参10 g、茯苓20 g、炒白术12 g、炙甘草6 g、仙鹤草20 g、豨莶草12 g、葛根20 g、木香6 g、地榆20 g、山药20 g，由石家庄市中医院煎药室制成煎剂，1剂/d，分早晚2次服。中药灌肠方：白及12 g、苦参20 g、黄柏20 g、五倍子10 g、三七粉2 g、诃子6 g，将上述药物加水煎煮至150 mL(石家庄市中医院煎药室煎制)，每晚保留灌肠。灌肠前30 min嘱患者排空大便，保持药液温度在37～40 ℃，取左侧卧位，用一次性导尿管插入肛门10～15 cm，注入药液，抬高臀部，保留30 min。

1.7观察指标

1.7.1中医症状积分 根据《中药新药临床研究指导原则》[8]评分标准,对2组患者治疗前后腹痛、大便稀溏、里急后重、黏液脓血便、乏力、纳差情况进行评分，按照无、轻、中、重4个等级分别对应0，3，6，9分，病情越重则评分越高。

1.7.2结肠镜下Baron评分 2组患者分别于治疗前后进行结肠镜检查，依据Baron’s内镜标准[9]进行分级评分。0级:正常黏膜;Ⅰ级:轻度病变，即黏膜充血、水肿，但无出血，血管纹理紊乱；Ⅱ级: 中度病变，黏膜呈颗粒样变化，有接触性出血；Ⅲ级:重度病变，黏膜自发性出血，溃疡形成。根据级别分别记0，1，2，3分，病情越重评分越高。

1.7.3炎症因子指标水平 分别于治疗前后抽取2组患者空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-17(IL-17)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，试剂盒由上海百蕊生物科技有限公司提供，严格按试剂说明书进行操作。

1.7.4激素减退 观察2组患者治疗后激素减退情况。激素撤退率=(治疗前服用激素例数-治疗后服用激素例数)/治疗前服用激素例数×100%。

1.7.5临床疗效 根据《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识(2010·苏州)》[10]制定评定标准，治疗6周后评估2组疗效。完全缓解：主要症状消失，结肠镜复查结肠黏膜大致正常，Baron内镜评分减少≥95%；显效：主要症状基本消失，结肠镜复查结肠黏膜炎症明显减轻，Baron内镜评分减少≥70%但<95%；有效：主要症状明显改善，结肠镜复查黏膜轻度炎症或假息肉形成，Baron内镜评分减少≥30%但<70%；无效：主要临床症状以及内镜检查结果均无改善。

2 结 果

2.12组患者症状积分比较 2组患者治疗后腹痛、大便稀溏、里急后重、黏液脓血便、乏力、纳差积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组各项积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组激素依赖型溃疡性结肠炎患者治疗前后中医症状积分比较[M(P25，P75)，分]

2.22组患者Baron评分比较 2组患者治疗后Baron评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组激素依赖型溃疡性结肠炎患者治疗前后Baron评分比较[M(P25，P75)，分]

2.32组患者治疗前后血清IL-10、IL-17、TNF-α水平比较 2组患者治疗后血清 IL-10水平明显高于治疗前(P均<0.05)，且治疗组明显高于对照组(P<0.05)；2组治疗后血清IL-17、TNF-α水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组激素依赖型溃疡性结肠炎患者治疗前后炎症指标水平比较

2.42组激素撤退情况比较 治疗组48例(90.6%)泼尼松撤退，对照组31例(58.5%)泼尼松撤退，治疗组泼尼松撤退率明显高于对照组(P<0.05)。

2.5临床疗效比较 治疗组总有效率为94.3%，对照组总有效率为81.1%，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组激素依赖型溃疡性结肠炎患者治疗6周后疗效比较 例(%)

3 讨 论

溃疡性结肠炎属于炎症性肠病之一，病情缠绵难愈，病程较长，被公认为难治性疾病。溃疡性结肠炎发病机制尚未明确，可能与自身免疫、炎性因子及基因易感性等相关，其中肠道黏膜免疫系统异常反应导致的炎症反应在溃疡性结肠炎发病中起重要作用。溃疡性结肠炎的发生与包括IL-17、TNF-а在内的促炎细胞因子和包括IL-10在内的抑炎细胞因子的失衡导致结肠免疫功能的紊乱有关，并且促炎细胞因子占据优势[11-12]。IL-17是Th-17分泌的常见炎症介质之一，在溃疡性结肠炎患者结肠组织中含量较普通人高，它能够增强细胞的渗透性，募集中性粒细胞，使溃疡性结肠炎患者肠黏膜出现炎症反应，引起结肠黏膜病理生理损伤，继而出现腹痛、腹泻、黏液血便等症状[13]，研究表明IL-17水平下降病情可得到缓解[14]。TNF-α由多形核中性粒细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞等细胞分泌，参与细胞的炎症、代谢、凋亡和血栓的形成[15]，其可趋化炎性细胞，引起肠黏膜炎性反应，对肠道黏膜造成损伤[16]。IL-10作为机体保护性细胞因子，可抑制中性粒细胞及效应T细胞激活进而发挥抗炎作用，研究发现血清中IL-10水平升高可促进溃疡性结肠炎患者肠道黏膜愈合[17]。故IL-10、IL-17、TNF-α与激素依赖型溃疡性结肠炎密切相关。

目前西医治疗激素依赖型溃疡性结肠炎主要采用生物制剂、免疫制剂、干细胞移植等方法，但由于不良反应多、价格昂贵或患者耐受性低等原因，难以广泛应用于临床[18]。近年来，大量中医药研究从溃疡性结肠炎的病因病机、辨证治疗等多方面出发，探究临床疗效显著的方法及药物。本病属中医“泄泻”“腹痛”“肠癖”等范畴。中医认为该病病位在肠，与肝脾肾密切相关，其中以脾虚湿热证最为常见，由于现代人嗜食辛辣或肥甘厚味之品，日久则损伤脾胃，湿热中阻，脾胃升清降浊功能失调，导致脏腑气机升降失调，湿浊积聚于中下焦，湿热下注肠道，发为此病。脾胃受损日久，其气必虚，故病情易反复发作。《景岳全书·泄泻》曰: “泄泻之本，无不由于脾胃，若饮食失节，起居不时，以致脾胃受伤，则水反为湿，谷反为滞，精华之气不能输化，乃致合污下降而泻痢作矣。”故本病位在大肠，以脾虚、湿热蕴结为基本病机，治疗以健脾益气、清热化湿为治则。本研究采用芍药四君健脾方联合中药灌肠内外兼治。芍药四君健脾方组方中党参、茯苓、炒白术、炙甘草贵在补气健脾祛湿，扶正祛邪。《本草备要》云：“(白芍)补血，泻肝，益脾，敛肝阴。”白芍养血敛阴柔肝，使肝得养，疏泄有度，木不犯土，脾胃得养。《本草正义》曰：“当归，其味甘而重，故专能补血……亦血中之圣药也。”当归补血、活血，入肝脾经，同时现代研究发现其可促进造血细胞的生成，具有抗炎镇痛的作用[19]。溃疡性结肠炎为内在之痈疡，当归可活血消肿止痛，又能补血生肌，与白芍配伍使用又可加强调肝和血之效。黄连、黄芩清热燥湿兼具化瘀止血，可荡涤肠胃之湿热；仙鹤草、地榆可凉血止血；木香善理气；豨莶草燥湿行气止痛；葛根升举脾胃之阳气；山药补益脾胃。诸药合用可健脾和胃、清热利湿、解毒消痈。整体方药温而不燥，补而不峻，清而不寒，固而不封，体现了中医的整体及辨证论治观念。

更兼中药灌肠与之相辅相成，内外兼治，局部用药直达病灶，促使炎症快速吸收消散，溃疡病灶愈合。中药灌肠方中白及收敛止血，消肿生肌，药理研究发现白及具有抗炎、调节免疫、抗溃疡的作用[20]。苦参凉血解毒，清热燥湿，《滇南本草》云：“凉血，解热毒，疥癫，脓窠疮毒最良。疗皮肤瘙痒，血风癣疮，顽皮白屑，肠风下血，便血。消风，消肿毒，消痰毒。”现代药理研究发现其所含生物碱和黄酮类成分具有抗菌、抗炎的功效[21]。黄柏泻火解毒、清热燥湿，具有抗菌消炎的功效[22]。三七粉活血消肿止痛，具有活血化瘀、抗炎、提高免疫力的作用[23]。五倍子可涩肠止血、解毒，诃子涩肠下气，二者联合可加强涩肠止泻之效。诸药合用止血、燥湿、止泻，同时中药可通过肠系膜直接作用到病变部位迅速发挥抗炎、促进溃疡愈合的效果。芍药四君健脾方调脾胃，补中气，以治本，同时辅以清热化湿、凉血止血中药汤剂灌肠，以治标。二者联合标本兼治，内调脏腑，又可改善局部症状，提高临床疗效。

中医症状积分为衡量患者症状改变的标准，常用于评估肠性疾病。内镜下肠黏膜评分可有效评估溃疡性结肠炎患者黏膜愈合情况，是评价溃疡性结肠炎目前最为理性的组织学评分指数，已广泛应用于临床，是疗效评估的终点指标之一[8]。本研究结果显示治疗后治疗组各症状积分、Baron评分均低于对照组，激素撤减率和治疗总有效率明显高于对照组，说明芍药四君健脾方联合中药灌肠更有利于改善症状、促进肠黏膜修复及激素撤减，且近期疗效优于美沙拉嗪肠溶片治疗。治疗后与对照组比较，治疗组IL-10水平升高更明显，血清IL-17、TNF-α水平降低更明显，说明芍药四君健脾方联合中药灌肠可更有效调节机体炎性因子水平。

综上所述，芍药四君健脾方联合中药灌肠可有效减轻激素依赖型溃疡性结肠炎患者临床症状，促进肠系膜修复，改善激素依赖，其机制可能与升高血清IL-10水平，降低血清IL-17、TNF-α水平，从而减轻炎症反应有关。但本研究观察时间短，远期疗效有待研究证实，且中药作用机制有待探讨。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。