肺淋巴管平滑肌瘤病1例

聂怡雯　　蔡宛如　　陈可心

[摘要] 肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM）是一种与结节性硬化症基因突变相关的肿瘤性肺病，主要影响育龄妇女，可引起弥漫性囊性组织重塑和进行性呼吸衰竭，LAM细胞的来源和细胞特征及疾病的发病机制尚不完全明确。胸部高分辨率CT（HRCT）为本病最具诊断价值的影像学检查，其表现为双肺弥漫性分布的薄壁囊腔影，血清血管内皮生长因子-D（VEGF-D）水平可见异常增高，最终的确诊往往需要依赖病理检查结果。目前对于本病的治疗方法尚有限，西罗莫司已成为首选药，行肺移植患者未来仍有复发可能。因PLAM临床表现缺乏特异性且罕见，常易被误诊或漏诊。本文报道1例肺淋巴管平滑肌瘤病患者的临床资料，并复习相关文献，以提高对该病的认识。

[关键词] 肺淋巴管平滑肌瘤病;高分辨率CT;血管内皮生长因子D;西羅莫司

[中图分类号] R814.4          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2022）08-0151-04

A case of pulmonary lymphangioleiomyomatosis

NIE Yiwen1 CAI Wanru2   CHEN Kexin1

1.The Second Clinical Medical College，Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou   310053， China;2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou   310005， China

[Abstract] Pulmonary lymphangioleiomyomatosis （PLAM） is a neoplastic lung disease associated with tuberous sclerosis complex gene mutation， which mainly affects women of childbearing age and can cause diffuse tissue remodeling progressive respiratory failure. The origin and cellular characteristics of LAM cells， as well as the pathogenesis of the disease，are not fully clarified. High-resolution computed tomography （HRCT） of the chest is an imaging examination of the diagnostic value of this disease， which is characterized by diffusely distributed thin-walled cysts and abnormally increased serum vascular endothelial growth factor-D levels. The final diagnosis often depends on the results of the pathological examination. At present，the treatment of this disease is still limited. Sirolimus has become the drug of choice，and patients undergoing lung transplantation still have the possibility of recurrence in the future. Since the clinical presentation of PLAM lacks specificity and is rare， it is often easily misdiagnosed or missed. In this paper，we report the clinical data of a patient with pulmonary lymphangioleiomyomatosis and review the relevant literature to improve the understanding of the disease.

[Key words] Pulmonary lymphangioleiomyomatosis; High resolution CT; Vascular endothelial growth factor D; Siro-limus

肺淋巴管平滑肌瘤病（pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM）是一种少见的低级别转移性肿瘤，非典型平滑肌样细胞（LAM细胞）具有平滑肌特征和良性组织外观，来源不明，在血液和淋巴液中循环，并以肺为目标，导致弥漫性囊性组织重塑和进行性呼吸衰竭[1-2]。当LAM细胞在肺部血管、淋巴管和细支气管壁发生异常增生时，会引起这些管腔狭窄或阻塞，进而导致患者出现阻塞性呼吸困难、咳血、气胸及乳糜胸等症状[3]。在美国胸科协会联合日本呼吸学会专家组指南中[4]，LAM的临床诊断是基于胸部高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）特征性改变和以下一个或多个特征的结合，出现结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）、血管平滑肌脂肪瘤、乳糜胸或乳糜腹腔积液或血清VEGF-D升高 ≥800 pg/ml。目前对该病的治疗方法尚有限，西罗莫司为公认的首选药物，但其不能清除LAM细胞。该病通常起病隐匿，罕见散发，确诊周期长，易被误诊。本研究分析1例PLAM，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，54岁，已婚已育，因“活动后呼吸困难3年”就诊。自2018年起患者无明显诱因下出现活动后感胸闷气促，未予特殊治疗。2019年7月24日因咯血伴胸闷咳嗽于浙江省第一医院住院，查气管镜未见明显异常;支气管动脉CTA提示双侧支气管动脉未见明显异常，两肺间质性改变，两肺多发气囊腔（图1），右肺上叶结节灶。予止血、化痰、舒张气管、可乐必妥500 mg/d静脉滴注后咯血止，但胸闷气促仍然存在。遂2019年12月7日再次于上海某三甲医院住院，查血气分析：氧分压54.0 mmHg，实际碳酸氢盐28.5 mmol/L，标准碳酸氢盐27.3 mmol/L，标准碱剩余（细胞外液）3.9，标准碱剩余（全血）3.3。实验室检查、血红蛋白135 g/L，红细胞计数4.76×1012/L，血小板计数257×109/L，白细胞计数7.44×109/L;丙氨酸氨基转移酶10 U/L，门冬氨酸转移酶14 U/L，碱性磷酸酶70 U/L，总胆汁酸1.5 μmol/L，尿素3.6 mmol/L，肌酐66 μmol/L，估算肾小球滤过率92 ml/（min·1.73 m2），尿酸235 μmol/L;凝血酶原时间12.1 s，国际正常化比值1.06，活化部分凝血活酶时间26.9 s，纤维蛋白原385 mg/ml，D-二聚体0.48 mg/L;红细胞沉降率20 mm/h，超敏C-反应蛋白（3.3 mg/L）、肿瘤标志物、风湿免疫相关抗体均在正常范围。心电图、心超未见异常。肺功能提示中度阻塞性通气功能障碍，弥散功能中度减退，舒张试验阴性。因胸部高分辨率CT提示双肺多发囊腔影，结合低氧血症及肺功能结果等临床表现，考虑LAM，故测血清VEGF-D水平为1532 pg/ml。根据LAM诊断标准[4]，该患者符合其临床诊断，遂予西罗莫司片1 mg，1次/d口服治疗。因用药后有恶心及皮疹症状，故2020年10月15日来就诊时已不规律服用西罗莫司近10个月，自觉气短症状较用药前改善较明显。后期随访患者每日口服西罗莫司1 mg，未再复查肺功能，至撰稿前最近一次（2021年1月5日）的胸部CT较2019年大致相仿（图2），临床症状控制尚可未见进展。未监测西罗莫司血药浓度。

2 讨论

PLAM是一种双肺囊泡进行性形成的肺间质疾病，主要影响育龄女性，平均年龄35岁，导致弥漫性囊性组织重塑和进行性呼吸衰竭[1，5]。本病既可以作为结节性硬化症在肺脏的局部病变（即TSC-LAM），也可以作为单独疾病存在（即S-LAM），其中S-LAM与遗传无关。本例患者考虑属于后者，除肺脏外未见其他脏器组织受累。结节性硬化症是一种常染色体显性遗传病，由两个基因TSC1或TSC2中的一个功能突变引起，影响多个器官系统。TSC的临床特征是独特的，可以在个体之间有很大的差异，甚至在一个家庭内亦然。该疾病的主要特征包括大脑、皮肤、心脏、肺和肾脏肿瘤，癫痫和TSC相关的神经精神障碍，包括自闭症谱系障碍和认知障碍[6]。TSC-LAM和S-LAM都与TSC1或TSC2突变相关，这会导致雷帕霉素信号通路（mTOR通路）的持续激活。mTOR通路激活导致蛋白质翻译和增殖增加，自噬减少[7]。因而LAM细胞在肺部血管、淋巴管和细支气管壁发生异常增生时，会引起这些管腔狭窄或阻塞，进而导致患者出现咳血、乳糜胸、阻塞性呼吸困难等症状[3]。PLAM起病隐匿，咳嗽气短、自发性气胸等呼吸系统症状缺乏特异性，肺功能多数表现为阻塞性通气功能障碍和弥散功能障碍，或是以阻塞性为主的混合型通气功能障碍。肺外的临床表现常见的有肾脏血管平滑肌脂肪瘤、腹膜后或盆腔肿物（淋巴管平滑肌瘤）、乳糜腹腔液等。本病预后较差，患者多死于呼吸衰竭。关于LAM患者的中位生存期，我国目前还没有大型的研究给出明确数据，西方发达国家的中位生存时间为10～20年[8]。

PLAM发病机制的核心是LAM细胞在肺组织中过度增殖并出现多发囊腔结构[9]。LAM细胞的来源目前仍不清楚。有研究报道在LAM患者的肺和子宫组织中发现了一种独特的间充质细胞群，这些细胞表达标志性基因，包括已知的LAM标志物，如PMEL（pre-melanosomal protein）和血清血管内皮生长因子-D（vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D）因此被称为LAMCORE细胞，这些证据支持子宫可能是肺中的LAM细胞的来源。但男性LAM的发生表明其他来源的肺LAM细胞必须存在并且在男性和女性泌尿生殖道（例如肾脏、膀胱、卵巢、前列腺等）、胃肠道（例如胃、小肠、结肠、肝脏等）内的其他位置发生原发性血管周上皮样细胞瘤[10]。LAM起初被认为是良性的，后被归类为“低级别、转移性、破坏性”。肺实质的进行性浸润、组织破坏、血管生成、淋巴管生成和蛋白酶驱动的基质降解是LAM细胞与肿瘤的共同一特征。此外一些移植的LAM患者的同种异体移植物中会发生LAM病变，这支持了疾病的转移机制[11]。

PLAM患者影像学表现为双肺弥漫性分布的薄壁囊状阴影，高分辨率CT为本病最具诊断价值的影像学检查。随着HRCT的普及，LAM的检出率有逐年增高的趋势。但在临床上，LAM的诊断时常较困难，对于HRCT疑诊LAM的患者，仍要与其他引起肺部弥漫性囊性病变的疾病相鉴别。如肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症（pulmonary langerhans′ cell histiocytosis，PLCH），两者有相似的放射学囊性，相似的起病年龄，以及肺外受累的可能性;此外，Birt-Hogg-Dubé （BHD）综合征可能与PLAM相似，有相似的临床表现，但BHD囊肿被正常肺实质包围，没有增殖肿瘤细胞或明显炎症的证据[12]。最终的确诊往往需要依赖病理检查结果。本例患者在浙江省第一医院就诊时出院诊断即考虑淋巴管平滑肌瘤病，但诊断依据不足，直至上海测得血清VEGF-D高于800 pg/ml结合特征性影像学改变方才确诊。美国胸科协会联合日本呼吸学会在2016年发表的LAM诊断和管理临床指南中第一次将VEGF-D水平高于800 pg/ml纳入诊断标准[16]。血清VEGF-D主要来源于LAM细胞，仅在LAM患者中升高，在其他肺部囊性病变及不合并LAM的TSC患者中并无显著升高[13]。此外，免疫组化分析对于确定LAM的肿瘤细胞以及将LAM细胞与非肿瘤平滑肌细胞区分开来至关重要。LAM细胞可以持续染色平滑肌肌动蛋白和结蛋白等肌源性标志物，其特征免疫表型是平滑肌和黑素细胞标志物的共同表达，包括黑色素瘤相关抗原HMB-45、melan-A和小眼症转录因子（MiTF）[14]。平滑肌激动蛋白SMA、孕激素受體PR、雌激素受体ER亦是重要指标。最近，β-连环蛋白（β-catenin）被确定为LAM的另一个潜在标记。一项研究表明β-catenin对LAM细胞具有比HMB-45更高的免疫反应性[15]。

目前LAM的治療方法尚有限，西罗莫司自2016年ATS/JRS发布的LAM临床指南以来已成为首选药，因其可通过抑制mTOR的活化从而阻断LAM细胞的增殖[16]。在LAM患者中，西罗莫司稳定了肺功能，降低了血清VEGF-D水平，并与症状的减轻和生活质量的改善相关。患者于笔者医院就诊时虽未规律用药，未监测血药浓度，但自觉不适症状较用药前改善明显，活动耐力亦有增加。该药物不能清除LAM细胞，而且可能有显著的副作用（最常见的不良事件是黏膜炎、腹泻、恶心、高胆固醇血症、痤疮样皮疹和下肢肿胀。mTOR抑制剂的附加毒性包括卵巢囊肿形成、痛经、蛋白尿、肝功能测试升高、药物性肺炎和免疫抑制引起的感染风险），停用后患者肺功能会再度下降[7]。因此还需要进行更多的研究，以评估西罗莫司的长期安全性和有效性，确定疾病行为和治疗反应的预测因素，以及进一步研究是否可以使用较推荐剂量更低的药物来维持治疗效果和降低药物毒副作用。目前我国推荐剂量1～2 mg/d，有效血药浓度5～10 ng/ml，并认为除出现严重不良反应、妊娠等情况外，西罗莫司需长期使用[17]。绝经前女性发生该病，其肺功能下降会更快，推测可能与雌、孕激素受体有关，但并没有明确证据证明抗雌激素治疗对本病有效[18]。对于抗雌激素或孕激素治疗LAM，相关临床研究的文献报道结果不一，故国内外指南均尚未推荐使用。肺移植是治疗终末期肺淋巴管肌瘤病的唯一有效手段，双肺移植术是首选手术方式[19]，但移植后仍存在复发可能。此外有研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂可减缓未接受西罗莫司治疗的淋巴管肌瘤病患者的肺功能下降，这些抑制剂可能是治疗淋巴管平滑肌瘤病的一种选择或辅助手段，需要进行临床试验来检验这种可能性[20]。Maisel等[21]进行的动物模型实验结果显示抗PD-L1抗体治疗显著延长LAM模型小鼠存活时间，表明了LAM患者中可能存在PD-1-/PD-L1 介导的免疫抑制，并为治疗提供了新的靶向治疗机会，其带来的益处可能超越雷帕霉素。

综上所述，肺淋巴管平滑肌瘤病较为少见，且临床症状缺乏特异性，易被忽视导致误诊或漏诊，临床医师需加强本病的认识，以提高临床确诊率。

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（收稿日期：2021-09-22）