达格列净对新发老年2型糖尿病合并肥胖患者脂联素、瘦素、白介素-6及高敏C-反应蛋白指标的影响

陈霖 傅强 林龙仔 林威 冯亚萍

[摘要] 目的 探讨达格列净对新发老年2型糖尿病（T2DM）合并肥胖患者脂联素、瘦素、白介素-6（IL-6）及高敏C-反应蛋白（hs-CRP）等指标的影响。 方法 选取2019年12月至2020年10月福州市第一医院接诊的新发老年T2DM合并肥胖患者63例，所有患者均单独应用盐酸二甲双胍3个月以上且血糖控制不佳。患者用药盐酸二甲双胍剂量500 mg/d，3次/d，再联用达格列净10 mg/d，1次/d，持续治疗12周。对比分析治疗前、治疗12周后患者糖代谢、体重、脂联素、瘦素、IL-6及hs-CRP等指标变化情况。 结果 治疗前患者的FPG、2 hPG、HbAlc分别为（9.80±0.69）mmol/L、（12.98±1.62）mmol/L、（7.25±1.26）%，治疗12周后分别为（8.33±0.38）mmol/L、（10.58±0.47）mmol/L、（6.33±0.51）%，上述指标治疗后较治疗前均下降（P<0.001）。治疗前两组的BMI、WHR及体内脂肪百分比分别为（32.55±2.39）kg/m2、（0.96±0.29）、（26.89±3.47）%，治疗12周后BMI、WHR及体内脂肪百分比分别为（30.03±1.05）kg/m2、（0.71±0.22）、（22.08±2.66）%，均较治疗前明显降低（P<0.001）。治疗12周后的hs-CRP、瘦素、IL-6分别为（12.58±3.00）mg/L、（18.25±1.91）μg/L、（1.01±0.21）pg/ml，均低于治疗前的（30.00±5.47）mg/L、（37.01±3.42）μg/L、（2.10±0.26）pg/ml，脂联素水平12周后为（6.96±51.03）mg/L，高于治疗前的（2.80±0.63）mg/L，差异有统计学意义（P<0.001）。 结论 达格列净用于T2DM合并肥胖患者的治疗中，可改善其糖代谢情况，通过促进脂联素分泌，改善瘦素抵抗从而降低体重，并有效抑制炎症因子分泌。

[关键词] 2型糖尿病;肥胖;达格列净;脂联素;瘦素;白介素;高敏C-反应蛋白

[中图分类号] R587.1          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）06-0005-03

[Abstract] Objective To investigate the effects of dapagliflozin on adiponectin， leptin， interleukin-6 （IL-6） and high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） in elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with obesity. Methods A total of 63 newly diagnosed elderly T2DM patients with obesity who were admitted to Fuzhou First Hospital from December 2019 to October 2020 were selected. All patients were treated with metformin hydrochloride alone for more than 3 months and had poor blood glucose control. The patient were given metformin hydrochloride at a dose of 500 mg/d， three times/d， followed by dapagliflozin at 10 mg/d， once/d， for 12 weeks. The changes of glucose metabolism， body weight， adiponectin， leptin， IL-6 and hs-CRP before and after treatment for 12 weeks were compared and analyzed. Results Before treatment， FPG， 2 hPG and HbAlc were （9.80±0.69） mmol/L， （12.98±1.62） mmol/L， and （7.25±1.26）%， respectively; after 12 weeks of treatment， they were （8.33±0.38） mmol/L， （10.58±0.47） mmol/L， and （6.33±0.51）%， respectively; the above indexes were all decreased after treatment compared with before treatment （P<0.001）. Before treatment， the BMI， WHR and body fat percentage were （32.55±2.39） kg/m2， （0.96±0.29）， （26.89±3.47）%， respectively; after 12 weeks of treatment the BMI， WHR and body fat percentage were （30.03±1.05） kg/m2， （0.71±0.22） and （22.08±2.66）%， respectively， which were significantly lower than those before treatment （P<0.001）. After 12 weeks of treatment， hs-CRP， leptin， IL-6 were （12.58±3.00） mg/L， （18.25±1.91） μg/L， and （1.01±0.21） pg/ml， respectively， which were lower than （30.00±5.47） mg/L， （37.01±3.42） μg/L， and （2.10±0.26） pg/ml before treatment， with statistically significant differences. The adiponectin level after 12 weeks of treatment was （6.96±51.03） mg/L， which was higher than that before treatment （2.80±0.63） mg/L， and the difference was statistically significant （P<0.001）. Conclusion The application of dapagliflozin in the treatment of T2DM patients with obesity can improve their glucose metabolism， reduce body weight by promoting adiponectin secretion and improving leptin resistance， and effectively inhibit the secretion of inflammatory factors.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Obesity; Dapagliflozin; Adiponectin; Leptin; Interleukin; High sensitivity C-reactive protein

随着生活水平的提高，人们生活方式、饮食结构逐步出现改变，糖尿病的发病率日益增高，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）在糖尿病总人数中占比为95%～97%，威胁人们健康[1]。Boese等[2]证实，约80%的T2DM患者均存在超重或肥胖症，肥胖不仅加重了患者病情，还增加了治疗难度。鉴于肥胖患者的脂肪组织较多，其分泌的脂肪细胞因子如抵抗素、脂联素、瘦素、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等均可参与胰岛素抵抗、T2DM等病的进程中[3]，故而纠正糖脂代谢紊乱、减轻体质量及改善脂肪因子水平等为T2DM合并肥胖患者临床诊治的侧重点[4]。达格列净作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose linked transporters-2，SGLT-2）的代表药物，是治疗T2DM的新型降糖药，除降糖作用突出外，还具有减重、降压及改善血脂异常的作用[5]。本研究将达格列净应用于T2DM合并肥胖患者的治疗中，旨在探讨该类药物对患者的脂联素、瘦素、IL-6及高敏C-反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等指标的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2019年12月至2020年10月在福州市第一医院就诊的新发老年T2DM合并肥胖患者63例，起始糖化血红蛋白为7.5%～9.5%，所有患者均单独应用盐酸二甲双胍行降糖治疗3个月以上且血糖控制不佳。其中男39例，女24例，年龄61～74岁，平均（64.58±6.14）岁，BMI 30.36～34.43 kg/m2，平均（32.03±2.73）kg/m2。本研究遵循《赫尔辛基宣言》要求。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1纳入标准  ①符合T2DM的诊断;②体质量指数（body mass index，BMI）≥25 kg/m2;③既往使用盐酸二甲双胍行降糖治疗3个月以上[6];④糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）为7.0%～9.0%;⑤年龄>60岁;⑥所有患者或其家属签署知情同意书。获福州市第一医院医学伦理委员会批准。

1.2.2排除标准  ①近期进行过减肥治疗者;②恶病变者;③配合度较低不能按疗程用药或自行中断用药者;④合并精神类疾病者;⑤重要脏器功能不全者;⑥患有失语症或聋哑病者;⑦对本研究中所涉及的药物过敏者[7]。

1.3方法

患者除餐前口服盐酸二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：500 mg/片）500 mg/次，3次/d外，另给予口服达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040，规格：10 mg/片）10 mg，1次/d。所有患者均接受治疗12周。

1.4观察指标

①治疗前、治疗12周后采集患者静脉血行空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）檢测，酶法测定HbAlc水平，使用测试仪器为BECKMAN公司生产的AU5800。②测定两组患者治疗前、治疗12周后的身高、体重、腰围、臀围，计算BMI和腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR），TBF-410体脂分析仪测定体内脂肪百分比。③于治疗前、治疗12周抽取患者空腹静脉血3 ml，酶联免疫吸附法检测血清hs-CRP、脂联素、瘦素、IL-6，试剂盒购自于北京奇松生物有限公司。

1.5统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1患者治疗前后糖代谢指标情况比较

治疗12周后患者FPG、2 hPG、HbAlc较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（P<0.001）。见表1。

2.2患者治疗前后体重各指标变化比较

治疗12周后，患者BMI、WHR及体内脂肪百分比均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.001）。见表2。

2.3患者治疗前后hs-CRP、脂联素、瘦素、IL-6水平比较

治疗12周后，患者hs-CRP、瘦素、IL-6水平均较治疗前降低，脂联素水平较治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.001）。见表3。

3 讨论

据调查[8]，肥胖人群罹患T2DM的几率较非肥胖人群增加1倍，主要因为肥胖人群过量脂肪聚集在内脏造成胰岛素抵抗，进而引发T2DM。肥胖是T2DM患者血糖控制不佳的危险因素[9]。目前，临床中多用二甲双胍等作为T2DM合并肥胖患者的降糖常规药，但其对于肥胖患者的疗效欠佳，故而寻求一种有效降糖同时兼具控制体重的药物十分有必要。

脂肪组织是胰岛素的主要效应组织之一，可分泌脂联素、瘦素等多种细胞因子，参与机体代谢并双向调节胰岛素抵抗。脂联素是目前发现的唯一一种和机体脂质含量呈负相关的细胞因子，其能够刺激脂肪代谢并抑制其合成，同时促进胰岛β细胞分泌胰岛素，达到纠正糖脂代谢紊乱、抗炎和增加胰岛素敏感度的作用[10-11]，而肥胖患者其脂肪组织过于肥大，致使机体内脂联素基因表达与血清水平下降，抑制周围组织对葡萄糖的摄取与炎症的调节，进而增加胰岛素抵抗，发生糖尿病[12]。瘦素通常作为胰岛素抵抗的评价指标，通常情况下，该物质作用于下丘脑食欲中枢，抑制神经肽Y，干预胰岛素的分泌，从而调节机体对于胰岛素的敏感度，在肥胖患者体内，因为其自身下丘脑上瘦素受体对于瘦素的敏感度下降，瘦素分泌增加，瘦素抵抗后出现胰岛素抵抗[13]。本研究发现，治疗12周后患者的FPG、2 hPG、HbAlc水平均优于治疗前，其脂联素水平高于治疗前，瘦素低于治疗前（P<0.001），提示达格列净能够明显改善T2DM合并肥胖患者的糖代谢水平，改善脂联素、瘦素水平[14]。达格列净使用后，一方面可增强胰岛素敏感度，帮助患者降糖;另一方面，该药在促进自身糖原与脂肪的分解同时提高了体内脂联素的含量，进而间接降低血脂。炎症反应会导致胰岛素抵抗，在降低外周组织葡萄糖摄取和利用的同时影响胰岛β细胞，使体内胰岛素分泌下降，故T2DM会引发机体不同程度的炎症反应。hs-CRP作为炎症反应具有代表性的指标，其水平的升高对于糖尿病的危险程度有一定的预测作用。IL-6是引起T2DM及肥胖患者发生胰岛素抵抗的关键因素之一。T2DM合并肥胖患者，其脂肪组织过多，导致机体对于胰岛素的亲和力下降，诱发胰岛素抵抗，脂肪组织处于缺氧环境下，生理功能受到抑制，炎症因子大量分泌[15]。本研究中，治疗12周后患者的hs-CRP、IL-6水平及BMI、WHR、体内脂肪百分比均较治疗前降低（P<0.001），提示达格列净能够有效抑制炎症因子分泌，改善胰岛素抵抗，抑制患者食欲，有一定的利尿作用，从而达到降重的目的[16]。

综上所述，达格列净治疗T2DM合并肥胖症患者，可有效改善其糖脂代谢情况，通过促进脂联素分泌，改善瘦素抵抗从而发挥降低体重的效果，并有效抑制炎症因子分泌，值得在临床中加以推广。

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（收稿日期：2021-08-12）