男性不育症相关基因的分析进展

李征

摘要：不育症已是当下非常普遍的社会性问题，其中男性因素所导致的不育占所有不育症的50%左右，男性不育症的常见致病因素包括精液异常、精子、卵子结合障碍、生精障碍与内分泌因素等密切相关，其中因生精障碍致病的最为常见。

关键词：男性不育症;精液异常;相关基因;无精子因子

【中图分类号】R698+.2 【文献标识码】A 【文章編号】1673-9026（2022）07--01

近年来，受生活、工作及环境等因素的影响造成男性不育症的患病风险明显上升。引发男性不育症的原因包括诸多且相对复杂，关系到遗传、激素、生殖系统解剖结构和功能等多方面的异常[1]。其中大多数为特发性不育，且致病原因尚不明确，包括弱精子、少精子及畸形精子等，其诊断需在排除其他病因后做出。分子遗传学为该疾病的研究重点，造成男性不育的遗传损害包括多种，除染色体非整倍体畸形和基因重排，还包括微缺失和单个基因缺陷[2]。本文就该疾病的相关基因分析进展综述如下。

1 AZF

20世纪70年代中叶相关学者通过对核型进行综合分析后发现5例无精子症患者的Y染色体长臂的微缺失，随后提出AZF概念（无精子因子），之后的研究将其定位为Yq11.23。20世纪90年代相关学者等将Y染色体长臂上精子的产生及发育区域分为A区（AZFa）、B区（AZFb）和C区（AZFc）[3]。该学者认为AZFa缺失表现为唯支持细胞综合征;AZFb缺失表现为生精阻滞;AZFc缺失表现为从正常到无精子。20世纪90年代末有学者将AZFc的近侧区域划分出AZFd，其病理表现与AZFc相同。AZF并非单一的基因，而在功能上具有相互关系的基因家族，在精子产生、发育及成熟中发挥重要作用。

1.1 DAZ

1990年Duyk等借助外显子俘获技术得到DAZ基因，因发现其与不育症男性AZFc缺失存在一致性，后将其命名为DAZ。其包括4个拷贝，依次排列在Y染色体上。基因产物具有核糖核酸结合蛋白特性，在睾丸组织中呈现特异性表达。目前对于该基因功能尚不清楚，相关学者研究认为可能与精子产生相关，是决定精子生成的基因[4]。 李斌[5]等进行相关研究提出，DAZ基因缺失具有数量效应，缺失拷贝数不同的不育患肢存在表型差异。由此可以说明DAZ基因的拷贝数决定生精细胞的数目及形态学特征。但刘英华[6]等对存在不育症家族史的患者研究发现，即使表型不同也可能具有相同DAZ缺失，由此推断可能存在其他的因素对精子的生成造成影响。

2 性激素相关基因

2.1 雄激素受体基因

雄激素是精子发生所必需的，患者睾丸内雄激素缺乏会造成精子产生困难。雄激素均需经雄激素受体来发挥其作用。而雄激素受体基因是最可能出现突变且突变数量最多的类固醇受体基因[7]。雄激素受体基因第一外显子存在CAG三核苷酸重复序列，通常认为，正常（GAG）n，n=8-35，n减少，提升AR转录活性，明显增强雄激素效应，增加前列腺癌的危险性;n增加，会使AR转录活性明显降低，使雄激素效应逐渐减弱，造成脊髓延髓肌肉萎缩症[8-9]。

2.2 黄体生成素受体基因

黄体生成素基因发生突变造成的功能丧失会引发睾丸间质细胞发育不良，症状轻者表现为性腺功能减弱，症状重者表现为男性假两性畸形，拥有女性外阴和隐睾;血清中促黄体生成素水平升高，促卵泡激素水平正常或升高，睾酮水平极低，对绒毛膜促性腺激素无反应[10-11]。黄体生成素受体基因突变、无意突变及缺失突变在睾丸间质细胞发育不良患者均有发现，患者表现出受体功能丧失，临床表现与突变后受体残存功能的多少相关，由于性腺发育不良导致男性不育症的发生[12]。

3 人类生精阶段标志基因

3.1 DAZL-1减数分裂前生精细胞标志

DAZL1属于AZFc的DZA基因家族，编码生殖细胞系特异性RNA结合蛋白，睾丸组织或精液中DAZL1转录产物及蛋白的表达证明生精细胞的存在[13]。任何生精过程的损伤均可导致DAZL1基因产物的中度或重度减少，基因产物的缺如是无精子症的标志。

3.2 CREM-减数分裂后生精细胞的标志

CREM是依赖FSH-cAMP信号通路，周期性表达于生精细胞和睾丸支持细胞的转录因子。基因有14个外显子，存在多种剪接异构体，通过与启动子上CRE的结合激活或抑制其他基因的转录，包括TP1、PRM1及PRM2等[14]。CREM表达的改变会导致男性不育。生精功能正常的男子，CREM蛋白只表达于通过圆形精子细胞阶段的精子细胞，结合具有激活功能mRNA外显子的RT-PCR检测，即可了解生精阻滞的阶段[15]。

4小结

男性不育症相关基因纷繁复杂，缺少有效治疗方法，加大对基因筛选和基因治疗的研究力度，探寻新的研究思路，是未来一段时间的重要任务。

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