中医药治疗冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁疗效及安全性的Meta 分析

刘 倩，王海燕，谢海涛，陈晓虎

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210023；2.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

冠状动脉粥样硬化性心脏病，是指冠状动脉（冠脉）发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，简称冠心病，亦称为缺血性心脏病［1］。其中介入治疗、药物治疗和外科手术治疗并称为冠心病治疗的三大手段。1977 年9 月，Gruentzig 进行了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术，开创了介入心脏病学的历史新纪元，目前PCI 治疗仍然是冠心病确诊后首选的治疗方法之一，在降低患者死亡率方面有着重要意义。然而PCI 并非冠心病治疗的终点，术后患者动脉粥样硬化的生物学进程并没有停止，而且多伴发焦虑和（或）抑郁等精神心理障碍，研究发现PCI 术后合并焦虑者46.10%，合并抑郁者为36.09%，同时存在焦虑、抑郁者为23.77%，不仅影响患者术后的康复治疗，而且使得患者依从性差，疾病预后不良，从而产生一系列心血管事件［2］。

因此，如何切实有效地防治冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁等精神心理障碍成为心血管领域的研究热点。目前，临床有不少研究报道中医药治疗冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁具有良好的临床疗效，但由于单项研究样本量偏小，难以对其临床疗效的评价提供有力支持，因此，本研究参考PRISMA 声明，按照Cochrane 系统评价的要求对已发表的中英文文献进行方法学质量分析和评价，系统评价中医药治疗本病的有效性和安全性，为中医药干预冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 冠心病的诊断参照《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》［3］、《不稳定性心绞痛（UA）和非ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［4］和《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［5］，采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、抑郁量表（HAMD）、焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）对焦虑和（或）抑郁的严重程度进行评估。

1.1.3 干预措施 除冠心病PCI 术后常规西医治疗外，对照组使用空白对照或合用西医抗焦虑、抑郁药，治疗组加用中医药治疗，包括中药汤剂、中药膏方、中成药，或联用西医抗焦虑、抑郁药。

1.2 排除标准

（1）非临床随机对照试验；（2）动物实验、病例报告、药理学研究、经验、个案报道、综述、会议文献等；（3）数据不完整或错误的文献；（4）纳入患者合并其他严重疾病，如心力衰竭、严重肝脑肾疾病等；（5）重复发表的研究；（6）采用其他诊断标准或无本研究关注的结局指标的文献。

1.3 结局指标

疗效指标包括：（1）临床总有效率；（2）HAMA量表评分；（3）HAMD 量表评分；（4）SAS 自评量表评分；（5）SDS 自评量表评分；（6）中医证候疗效。

安全性指标：不良反应发生情况，包括治疗组、对照组服药后出现的各种不良事件的记录。

1.4 文献检索策略

计 算 机 检 索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library 数据库，检索时限为建库至2020 年11 月。采用主题词联合自由词的检索策略。文献检索词：中文采用：冠心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、缺血性心脏病、心绞痛、心肌梗死、心肌梗塞、心梗、ACS、急性冠脉综合征、焦虑、抑郁、焦虑抑郁、PCI、经皮冠状动脉介入、经皮冠状动脉支架植入术、药物洗脱支架、随机对照、随机、RCT、中医、中药、中医药。英 文采用：Coronary heart disease、coronary athero‑sclerotic heart disease、ischemic heart disease、angina pectoris、myocardial infarction、myocardial infarction、myocardial infarction、ACS、acute coronary syn‑drome、anxiety、depression、anxiety depression、PCI、percutaneous coronary intervention、percutaneous cor‑onary stent implantation、drug-eluting stent、random‑ized controlled、randomized、RCT、chinese medicine、traditional Chinese medicine、Traditional Chinese Medicine。

1.5 文献筛选及数据提取

由2 位研究者按照本次研究所指定的纳入与排除标准背靠背独立筛选检索到的文献，分别运用Note Express 文献管理软件、办公软件Excel 创建数据提取表，管理和提取研究资料并交叉核对，如果同一试验被不同文献多次报道，则纳入其中报道内容最为详细的一篇文献。意见分歧时双方商议，若意见未能统一，与第3 人讨论解决。数据提取内容包括：第一作者姓名、发表年限、纳入研究的样本量、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标以及不良反应。数据提取不一致之处核对原文献，或讨论解决，必要时联系该文献作者。

1.6 质量评价

以Cochrane 协作网偏倚风险评估工具为标准，从随机序列生成，分配隐藏，对研究者、受试者实施盲法，研究结果盲法评价，结局数据的完整性，选择性报告研究结果，其他偏倚7 个方面对每项研究的方法学质量进行评估，分为“低风险”、“不清楚”、“高风险”三个层次，辅以改良后的Jadad 质量评分法进行评价［6］，其中1～3 分为低质量研究，4～7 分为高质量研究。

1.7 统计学处理

运用RevMan 5.3、Stata16.0 软件对所有数据进行Meta 分析，二分类变量采用比值比（OR）为效应分析统计量，连续性变量采用标准化均数差（SMD）作为效应指标，二者均计算95% 可信区间（confi‑dence interval，CI）。各研究结果间的异质性用X2检验，若组间无异质性（P≥0.10 且I2≤50%），则认为研究间异质性较小，选用固定效应模型进行Meta 分析；反之（P<0.10，I2>50%），则选用随机效应模型，并进行敏感性分析，寻找异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析或Meta 回归分析，若异质性过于明显，特别是存在明显临床异质性，数据无法合并时，则采用描述性分析，并慎重解释研究结果。此外，若某结局指标纳入的文献大于10篇，则通过倒漏斗图直观判断，再采用Begg 秩相关检验及Egger 线性回归法分析潜在的文献发表偏倚，若P>0.05 则提示存在发表偏倚的风险较小，反之提示可能存在一定的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出相关文献261 篇，用Note Express 文献管理软件剔除重复文献58 篇，剔除2 篇综述、1 篇系统评价，阅读摘要后剔除研究内容不吻合、对照措施及干预措施不一致的文献共168 篇，剔除4 篇非随机对照试验以及研究方法不一致的文献，阅读全文后剔除3 篇结局指标不符合纳入标准以及2 篇文献质量偏低的文献，最终纳入23 篇［7-29］随机对照试验，具体筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入文献基本特征

共纳入23 篇［7-29］随机对照试验，包括1 837 例研究对象，其中中医药治疗组917 例，对照组920 例，研究组别间均衡性较好，具有可比性。干预措施方面，除术后常规西医治疗外，14 篇文献［7，8，10，12，14，15，17，18，21，23，25-28］对 照 组 合 用 黛 力 新，7 篇 文献［11，13，19，20，22，24，29］为 空 白 对 照，2 篇 文 献［21，28］治 疗 组 在中医药治疗的基础上合用了黛力新。不良反应方面，有2 篇文献［12，17］明确描述未见明显不良反应，有17 篇 文 献［7-11，13，15，18-20，22-26，28，29］未 描 述 是 否 发 生 不 良 反应，有4 项研究［14，16，21，27］详 细 报 道 了 不 良 反 应情况。此 外，8 篇 文 献［9，13，14，17，20，22-24］Jadad 量 表 评 分 为4 分，其余文献评分均为3 分，具体情况见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 纳入文献的质量评估

2.3.1 随机数列的产生 纳入的23 篇文献中，均提及“随机”字样，其中8 篇文献采用随机数字表法［9，13，14，17，20，22-24］，评 价 为“低风险”；其 余15 篇 文献仅提 及 随 机 分 组［7，8，10-12，15，16，18，19，21，25-29］，具 体 随 机 方 法 未描述，对部分可查询到联系方式的作者发送邮件询问后仍未明确上述文献所采用的研究方法，评价为“不清楚”。

2.3.2 分配隐藏的实施 23 篇文献均未提及分配方案隐藏方法，属于“不清楚”。

2.3.3 对研究者、受试者实施的盲法 纳入的23 篇文献中，仅有1 篇文献［11］实施“单盲法”，但未具体说明盲法实施过程；其余22 篇文献未提及盲法的实施［7-10，12-29］，考虑到未使用安慰剂且中、西药剂型间的差异，认为设盲的可能性不大，均评价为“高风险”。

2.3.4 研究结局盲法评价 23 篇文献均未交待是否给予研究结局实施盲法，评价为“不清楚”。

2.3.5 结局数据的完整性 1 篇文献报告了5 例患者失访或脱落［16］，其中对照组3 例因为服药第1 周出现恶心、头痛的不良反应，故停药而脱落，观察组2例患者没有按时随访而自动脱落，评价为“高风险”；1 篇文献报告了5 例患者失访［19］，其中治疗组3例，对照组2 例，具体原因未说明，评价为“高风险”；余21 篇文献无失访、退出研究等情况，评价为“低风险”。

2.3.6 选择性报告研究结果 23 篇文献均报告了预先设定的结局指标，评价为“低风险”。

2.3.7 其他偏倚来源 23 篇文献均未描述其他偏倚可能，评价为“低风险”。偏倚风险评估结果，见图2。

图2 纳入研究的质量评价Fig 2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临 床 总 有 效 率 12 项 研 究［7，9，10，12，14，17，18，24-28］（1 062 例患者）报道了临床总有效率，各研究间无统计学异质性（P＝0.621，I2＝0%），采用固定效应模型，Meta 分析结果显示，术后常规西医治疗的基础上加用中医药治疗的临床总有效率显著高于对照组［OR＝2.34，95%CI（1.61，3.40）］，两组差异具有统计学意义（P<0.000 01），见图3。

图3 临床总有效率的Meta 分析Fig 3 Meta-analysis of total clinical effectiveness

2.4.2 HAMA 量 表 评 分 10 项 研 究［8，11-13，19，22-24，26，28］（845 例患者）通过比较两组治疗终点时HAMA 评分来评价焦虑改善情况，异质性检验显示研究间异质性较高（P<0.000 01，I2=96.6%），故选用随机效应模型，Meta 分析结果显示，治疗组HAMA 评分低于对照组，差异具有统计学意义［SMD＝-0.96，95%CI（-1.78，-0.14），P=0.02］，提示在术后常规西医治疗的基础上加用中医药治疗可进一步降低冠心病PCI 术后合并焦虑患者的HAMA 评分，见图4。

图4 HAMA 量表评分的Meta 分析Fig 4 Meta analysis of HAMA scale score

2.4.3 HAMD 量 表 评 分 10 项 研 究［8-10，12，14，16，17，23，24，28］（709 例患者）通过比较两组治疗终点时HAMD 评分来评价抑郁改善情况，异质性检验显示研究间异质性较高（P<0.000 01，I2=98%），故选用随机效应模型，Meta 分析结果显示，治疗组HAMD 评分低于对照组，差异具有统计学意义［SMD＝－1.10，95%CI（－1.79，－0.41），P=0.002］，提示在术后常规西医治疗的基础上加用中医药治疗可进一步降低冠心病PCI 术后合并抑郁患者的HAMD 评分，见图5。

图5 HAMD 量表评分的Meta 分析Fig 5 Meta analysis of HAMD scale score

2.4.4 SAS 自 评 量 表 评 分 6 项 研 究［7，18，20，21，25，29］（538例患者）通过比较两组治疗终点时SAS 评分来评价焦虑改善情况，异质性检验显示研究间异质性较高（P<0.000 01，I2=88.4%），故选用随机效应模型，Meta 分析结果显示，治疗组SAS 评分低于对照组，差异具有统计学意义［SMD＝－1.20，95%CI（－1.75，－0.65），P<0.000 1］，提示在术后常规西医治疗的基础上加用中医药治疗可进一步降低冠心病PCI 术后合并焦虑患者的SAS 评分，见图6。

图6 SAS 自评量表评分的Meta 分析Fig 6 Meta-analysis of SAS self-rating scale score

表2 临床结局指标的组间比较Tab 2 Comparison of clinical outcome indexes between groups

2.4.5 SDS 自 评 量 表 评 分 4 项 研 究［15，18，21，29］（322 例患者）通过比较两组治疗终点时SDS 评分来评价焦虑改善情况，异质性检验显示研究间异质性较高（P=0.008，I2=74.9%），故选用随机效应模型，Meta 分析结果显示，治疗组SDS 评分低于对照组，差异具有统计学意义［SMD＝－1.14，95%CI（－1.62，－0.65），P<0.000 01］，提示在术后常规西医治疗的基础上加用中医药治疗可进一步降低冠心病PCI 术后合并抑郁患者的SDS 评分，见图7。

图7 SDS 自评量表评分的Meta 分析Fig 7 Meta-analysis of SDS self-rating scale score

2.4.6 中 医 证 候 疗 效 4 项 研 究［8，13，26，27］（373 例 患 者）评价了中医证候疗效，各研究间无统计学异质性（P＝0.551，I2＝0%），采用固定效应模型，Meta 分析结果显示，治疗组中医证候疗效显著高于对照组，差异有统计学意义［OR＝5.19，95%CI（2.74，9.86），P<0.000 01］，表明中医药治疗可以明显提高冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁患者的中医证候疗效，见图8。

图8 中医证候疗效的Meta 分析Fig 8 Meta-analysis of the curative effect of TCM syn⁃dromes

2.4.7 安全性评价 纳入的23 篇RCT 中有4篇［14，16，21，27］文献报道患者发生不良反应，见表3。李凤娥等［14］报道对照组出现明显口干者2 例，便秘者1例；石娟娟等［16］报道对照组出现恶心、头痛者3 例，万书平等［21］报道治疗组出现上腹胀痛者2 例，程度较轻，加用胃黏膜保护剂后症状消失；刘果果等［27］报道对照组出现恶心者1 例；进行Meta 分析（图9），共计纳入288 例患者，各组间具有同质性（P=0.282，I2=21.3%），分析采用固定效应模型，结果显示：治疗组和对照组不良反应发生率差异无统计学意义［OR＝0.43，95%CI（0.13，1.43），P=0.17］，因此尚不能明确治疗组和对照组不良反应发生率的高低，故在使用中医药治疗的过程中需关注不良反应的发生情况。

表3 安全性评价Tab 3 Security judgment

图9 不良反应的Meta 分析Fig 9 Meta-analysis of adverse reactions

2.5 敏感性分析

中医药治疗冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁 在 降 低HAMA 评 分、HAMD 评 分、SAS 评 分、SDS 评分的Meta 分析异质性分别为I2=95%，I2=98%，I2=93%，I2=92%，提示异质性较大，依次排除独立研究，对剩余研究重新进行分析，所有结果的点估计值均落在合并效应量的95%CI内，说明本研究结果总体的稳定性较好，见图10～13。

图10 HAMA 评分的敏感性分析Fig 10 Sensitivity analysis of HAMA score

图11 HAMD 评分的敏感性分析Fig 11 Sensitivity analysis of HAMD score

图12 SAS 评分的敏感性分析Fig 12 Sensitivity analysis of SAS score

图13 SDS 评分的敏感性分析Fig 13 Sensitivity analysis of SDS score

尝试进行亚组分析后仍未能找到异质性来源，考虑与以下因素有关：（1）认知行为疗法、系统脱敏治疗、森田疗法、生物反馈疗法、生活饮食调养、心理及运动疗法等非药物疗法在焦虑、抑郁的治疗过程中同样起到至关重要的作用，但本文所涉及的23篇文献均未提及是否采用非药物疗法对患者进行干预，考虑异质性可能来源于此。（2）纳入标准对于冠心病西医分型、中医证型、焦虑和（或）抑郁的严重程度等均无限定，对术后西医干预措施的限定也较为宽泛，各独立文献的治疗周期、给药剂量存在差异，一定程度降低了本研究结论的外部真实性，影响结果的可靠性。

2.6 发表偏倚分析

本研究以OR值为横坐标，以OR值的对数标准误SE（logOR）为纵坐标，根据临床总有效率为结局 指 标 的12 项 研 究［7，9，10，12，14，17，18，24-28］的 数 据 绘 制 漏 斗图（图14），结果显示：各文献对应的散点均在可信区间之内，漏斗图图形可见大致对称，采用Begg 秩相关检验（图15A），结果显示P>0.05，Egger 线性回归法（图15B）所得P>0.05，定性和定量检测均提示本研究不存在明显的发表偏倚。

图14 临床总有效率的倒漏斗图Fig 14 Inverted funnel plot of total clinical effectiveness

图15 发表偏倚评估Fig 15 Publication bias assessments

3 讨论

目前，冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁发病机制尚不十分明确，主流学说认为可能与炎症学说、自主神经功能紊乱、下丘脑-腺垂体-肾上腺轴（HPA 轴）功能异常、血小板功能紊乱、性格特征学说、基因多态性等多种因素有关，张海良等［30］指出PCI 术虽然可以开通血管，及时挽救濒死心肌，但对血管内皮可造成严重损伤，增加血清中内皮素-1（ET-1）、纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）及超敏C 反应蛋白（CRP）水平。目前冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）治疗原则是西医常规治疗心血管疾病的基础上合用抗焦虑、抑郁药物。临床常用的抗焦虑、抑郁药物有苯二氮卓类（如阿普唑仑和氯硝西泮）和非苯二氮卓类（如丁螺环酮）抗焦虑药、选择性5-HT 再摄取抑制剂（SSRIs）、去甲肾上腺素（NE）和5-HT 双重摄取抑制剂（SNRIs）、三环类及四环类抗抑郁药。然而，某些抗焦虑、抑郁药物会引发多种不良反应，甚至有心脏毒性作用，且术后西医常规治疗方法有限，并不能有效改善患者的精神心理障碍，而中医运用整体观念，多层次、多靶点对冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁进行整体综合调理，在纠正冠心病的局部病理因素的同时，亦可调整全身的功能状态，其独特优势和显著的临床疗效越发被临床工作者所肯定。

2015 年中华中医药学会介入心脏病学专家委员会所制订的《PCI 手术前后抑郁和（或）焦虑中医诊疗专家共识》［31］将本病归于中医之“郁证”，亦有学者根据其临床表现将之归为“百合病”“脏躁”“癫狂”等范畴。现代医家多认为，冠心病PCI 术为外源性创伤，导丝从桡动脉或股动脉放入支架，属于异物阻于脉络，必然有损于络脉而产生离经之血，瘀血内潜心脉，出现“血瘀证”。陈可冀教授等［32］认为术后机体受损，元气耗伤，加重经脉瘀血的形成，从而导致胸痹，其病理过程与中医学之“心脉痹阻”“心脉不通”有雷同之处，属于血瘀证范畴。邓铁涛［33］教授认为，经皮冠状动脉介入治疗与中医“祛邪”之法异曲同工，具有活血破瘀之效，尽管可以短时间内解决心肌再灌注问题，使心肌缺血及胸痛症状得到一定程度的改善，但同时可损伤血管内皮细胞［34］，从而导致一系列的生理、病理表现。“邪之所凑，其气必虚”，PCI 术后元气受损，正气耗散，影响气血的运行，心气无力推动血液，气滞则血行迟缓，瘀阻经脉，加重瘀血的形成。与此同时，PCI 术后“形损气散”，耗气伤血则心血痹阻，肝与心为母子之脏，相互影响，肝为起病之源，心乃传病之所，多因过度思虑郁怒伤肝而发为本病［35］。李凤娥等［36］亦认为PCI 术可直达病位畅通血脉，相当于中医的“活血破瘀”法，可祛除瘀血、痰浊等邪气，但是手术本身耗气伤阴，会导致正气更加亏虚，气机不畅，肝木郁而不发，心气亏虚，心君被扰，久而成郁。

本次Meta 分析结果显示，在术后常规西医治疗的基础上联合中医药治疗可以进一步降低冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁患者的HAMA、HAMD、SAS、SDS 量表积分，提高中医证候疗效及临床总有效率，由此笔者认为中医药治疗对冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁患者疗效显著，且安全性良好，值得临床推广应用。本研究系国内首次对中医药干预治疗冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁的疗效进行系统评价，与之前有关中医药治疗本病的评价相比，本研究检索更加充分，不仅仅只局限于中医药治疗冠心病PCI 术后合并抑郁的内容，而且纳入了术后合并焦虑的研究，使用既往研究中尚未纳入的最新对照数据，丰富了结局指标，包含了更多信息，对中医药治疗本病的安全性也进行了评价，但仍存在以下局限性：

（1）纳入的文献整体质量偏低，对随机化分组、分配隐藏、盲法等实施方面的描述不够明确；（2）本研究纳入的23 项研究未进行样本量计算，均为小样本研究，一定程度上影响了结果的可信度。（3）纳入研究未对患者进行随访，仅有4 项研究明确说明不良反应，余各项研究均未提及，故无法判定中医药对冠心病PCI 术后合并焦虑和（或）抑郁的长期安全性。（4）各项研究疗程不等，观察终点不统一，结局指标种类多样、差异性大，许多指标无法进行合并分析，导致文献资源利用度明显降低，可能降低结果的可靠性；（5）干预方案变异较大，有些研究只是在文中提到了加用中医药治疗，并未对患者进行中医辨证且没有提供具体的剂量及用法等，一定程度降低了本研究结论的外部真实性。（6）本研究纳入研究中只包含已发表的中、英文文献，可能存在发表偏倚。总之，由于纳入研究在质量上有一定的局限，故此结论须谨慎看待。

基于以上讨论，虽然本研究存在以上局限性，会对Meta 分析结果造成不同程度的影响，但所得结论对临床仍然具有一定的参考价值。建议在今后的临床研究设计时严格按照CONSORT［37］报告规范，尽量选取客观化国际通用疗效指标，更加注重对远期预后的评价，从临床试验设计的科学性、报告的规范性诸多环节提高研究水平。同时也期待更多大样本、多中心、长周期的随机双盲对照试验，以进一步验证中医药治疗冠心病PCI 术合并焦虑和（或）抑郁的临床疗效和安全性。

作者贡献度说明：

刘倩：确定检索词，负责文献检索、筛选、数据收集处理及论文写作；王海燕：确定检索词，负责文章的检索、筛选、数据收集及核对信息；谢海涛：参与数据的采集和分析，负责文章内容的完善与修改；陈晓虎：负责文章的选题、设计与审阅。