基于中医传承辅助平台探讨培元通滞法治疗帕金森病的用药规律

徐栋，袁永娥，黄世敬

(1.中国中医科学院广安门医院南区针灸科，北京 102600； 2.北京中医药大学东直门医院脑病科，北京 100700；3.中国中医科学院广安门医院老年病科，北京 100053)

帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，其好发于中老年人群，尚无有效治疗方法。目前针对帕金森病的治疗只能缓解症状，并不能阻止病情的进展，更无法治愈[1]。晚期帕金森病患者因运动功能的丧失，严重影响其生活质量，也对家庭和社会造成巨大负担[2]。中医药在治疗帕金森病上能够缓解临床症状，减轻药物不良反应，延缓疾病进展，具有一定的优势。黄世敬教授长期从事中医脑病方面的临床治疗、基础研究及中药研发的工作，继承和发展了王永炎院士“虚气留滞”的理论基础，认为肝肾不足、元气亏虚(虚气)是帕金森病的发病基础[3]，因“虚气”而导致气滞、瘀血、痰浊阻滞经络(留滞)，进而化火、生风，是帕金森病的基本病机[4]。并在此基础上提出了“培元通滞”的治疗方法，即以益气、补肝肾以培其元，结合行气、活血、化痰、清热、息风以通其滞。该方法在临床用于帕金森病患者有良好的治疗效果。本研究旨在基于中医传承辅助平台探讨培元通滞法治疗帕金森病的用药规律。

1 资料与方法

1.1资料来源 收集2017年5月至2020年10月于中国中医科学院广安门医院南区门诊运用培元通滞法治疗的帕金森病患者的处方共147首。纳入标准：①符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[5]；②符合《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》中颤证的诊断标准[6]。排除标准：①有严重的心、肝、肾功能不全患者；②有精神类疾病患者；③对相关药物过敏患者。

1.2分析软件 中医传承辅助平台软件(V2.5)由中国中医科学院中药研究所中药新药设计课题组研发，是传承名老中医经验的重要工具[7]。该软件能够总结名老中医的用药经验，整理与分析文献医案，研究某个疾病的用药规律，并总结中药在疾病与方剂配伍中的应用规律，为新药研发与处方筛选提供帮助[8]。

1.3数据录入与数据库建立 录入所收集患者的姓名、性别、年龄、联系电话、就诊日期、就诊次数、四诊信息及处方用药等信息。在录入完成后，由两名研究人员负责数据审核，以确保数据准确性，从而建立帕金森病患者的数据库。

1.4统计学方法 中医传承辅助平台软件以方剂分析为突破点，集成关联、规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等数据挖掘方法。

1.4.1四气、五味及归经统计 使用软件中“统计报表”功能，对录入方剂中药物的四气、五味及归经进行数量的统计。

1.4.2药物频次 运用软件 “数据分析”功能中的“频次统计”，统计所录入处方中药物的使用频次。

1.4.3组方规律 运用软件中的“组方规律”功能，支持度个数(表示药物组合在处方中同时出现的个数)设置为95，置信度(表示当“→”符号左侧的药物出现时，“→”服药右侧药物出现的概率)设置为0.95。点击“用药模式”得到处方中药物组合的出现频次，点击“规律分析”得到这些药物的关联性。因黄世敬教授治疗帕金森病的处方是在自己经验方的基础上加减而成，故支持度个数和置信度设置的数值均较高。最后通过“网络展示”可以将药物之间的关系更清楚、直观的展示出来。

1.4.4新方分析 运用软件中的“新方分析”功能，相关度：表示两个药物的相关性，是熵聚类算法一个重要参数；惩罚度：是为了减少药物负相关信息干扰的参数。在软件开发人员前期研究中，认为相关度8、惩罚度2能够最好地反映数据的准确性。故本次分析设置“相关度为8”“惩罚度为2”。点击“聚类”“提取组合”对录入的方剂进行复杂系统熵聚类，生成核心处方，再次进行无监督的熵层次聚类，从而得到治疗帕金森病的新处方，并将药物用网络图展示出来。

2 结 果

2.1药物的四气、五味及归经 对147首方剂中所有药物的四气、五味及归经统计发现，治疗帕金森病常用的药物以温、平、寒为主，药味以甘、辛、苦为主，主要归于肝经，其次为心、脾、肾经。见表1、表2、表3。

表1 治疗帕金森病处方药物的四气

表2 治疗帕金森病处方药物的五味

表3 治疗帕金森病处方药物的归经

2.2药物频次 在录入的147首方剂中，共涉及中药137味，使用频率超过30次的药物见表4。其中以地龙使用频率最高，为140次，占95.24%；其次为僵蚕、茯苓、全蝎、远志、黄芪、石菖蒲、葛根、羚羊粉、天麻、当归、黄精等。

表4 治疗帕金森病处方中使用频次≥30次的药物

2.3组方规律 将支持度个数设置为95，得到药物模式见表5。共包含7味常用中药，分别为地龙、僵蚕、全蝎、茯苓、远志、石菖蒲、黄芪。设置置信度为0.95，得到这7味中药大于0.95关联系数的组合，见表6。最后通过“网络展示”将这7味药物的关系更清楚、直观的展示出来，见图1。

表5 治疗帕金森病处方中使用频次≥95次的药物组合

表6 治疗帕金森病处方中使用频次≥95次药物的关联规则 (置信度≥0.95)

2.4新方分析 设置相关度为8、惩罚度为2，对录入的147首处方中的药物进行复杂系统熵聚类，得到含有3、4味药的核心组合，见表7。将这些核心组合进一步予无监督的熵层次聚类，得出13首治疗帕金森病的新处方，见表8；使用“网络展示”，对得到的新处方中的各个药物进行直观的展示，见图2。

图1 治疗帕金森病新处方中支持度个数为95、置信度为0.95的7味药物网络展示图

表7 治疗帕金森病核心药物组合

表8 治疗帕金森病新方组合

3 讨 论

帕金森病属于中医学“震颤、颤证、震颤麻痹”的范畴。该病病程较长，缠绵难愈，所以在治疗上切勿妄图速效，应循序渐进[9]。帕金森病治疗应以益气、补肝肾以培其元，结合行气、活血、化痰、清热、息风等方法以通其滞。使用频率较高的药物为地龙、僵蚕、茯苓、全蝎、远志、黄芪、石菖蒲、葛根、羚羊粉、天麻、当归、黄精、红花等，符合“培元通滞法”的治疗原则。帕金森病治疗的根本在于培元，多用药性温、平，药味甘、辛的药物；在培元的基础上使用药性寒、凉，性味苦、咸的药物以通滞，使补而不滞、补而不腻[10]。

根据中医传承辅助平台统计分析的组方规律可以看出：①以黄芪为核心。在用药方面重用补气药以益气培元。《医宗己任编·战振栗》言：“大抵气血俱虚，不能养荣筋骨，故为之振摇不能主持也。”认为帕金森病的病机为气血亏虚而生风。黄芪为补气之要药，本研究使用黄芪的常用量为60～150 g。通过重用黄芪配伍少许补益肝肾之品，以达到益气培元的目的。且益气亦具有行气活血之功，使补而不滞。《医方集解》曰：“气与血犹水也，盛则流畅，虚则鲜有不滞者”。现代研究认为，氧化应激是导致帕金森病患者黑质多巴胺神经元凋亡的重要因素[11]。而黄芪中的黄芪甲苷具有抗氧化作用，能够清除细胞中氧自由基，减轻氧化应激反应，起到保护神经元细胞的作用[12]。同时，黄芪甲苷还能显著增加帕金森病小鼠自发活动计数值，并显著提高1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠模型纹状体多巴胺及高香草酸的含量，且呈剂量依赖性，从另一个角度证明了重用黄芪的意义[13]。②息风药对：地龙-全蝎-僵蚕。帕金森病之震颤、僵硬、强直皆为风之象。《医学纲目·颤振》中云：“风颤者，以风入于肝脏经络，上气不守正位，故使头招面摇，手足颤掉也”。故将息风药贯穿帕金森病治疗的始终，常使用虫类药物，如全蝎、僵蚕、地龙等，以起到搜风通络止痉之功[14]。全蝎、地龙、僵蚕，这三味药为常用息风通络的组合，能清热、止痉、化痰，尤其对帕金森病患者的震颤及肌张力增高所致关节拘挛而挟痰热者疗效显著[15]。现代研究证明，全蝎中的提取物蝎毒耐热肽也具有保护帕金森病受损神经的作用[16]。地龙中的蛋白多肽类成分对帕金森病

小鼠模型具有神经保护作用[17]。僵蚕中含有的活性寡肽能够有效抑制乙酰胆碱酯酶，而乙酰胆碱酯酶被认为可能参与帕金森病患者发病过程中的神经元凋亡[18]。③化痰药对：茯苓-远志-石菖蒲。“诸痉项强，皆属于湿”“顽病多痰”，所以痰湿阻滞经络是帕金森病患者肢体僵硬、肌肉强直的病理因素，也是导致帕金森病迁延不愈、病情复杂的重要原因[19]。石菖蒲、远志二药合用，相须相辅，化痰开窍之力加强，使痰浊消散不蒙清窍。配伍茯苓淡渗利湿，又兼能健脾。考虑到帕金森病病程长，患者需要长期服药，所以固护脾胃也是临床需要兼顾的问题。现代研究证明，硫酸化茯苓多糖能够降低体内自由基含量，减少丙二醛和过氧化氢的产生，保护脑神经元细胞[20]。远志皂苷不仅可以减少活性氧自由基的产生，还可以抑制黑质小胶质细胞分泌促炎因子，减少多巴胺能神经元的丢失，发挥神经元保护作用[21]。石菖蒲中的主要成分β-细辛醚能够减少左旋多巴在脑外转化成多巴胺所产生的副作用，并提高脑内多巴胺的含量，从而改善帕金森病模型大鼠的自主运动功能、平衡能力与协调性及感觉运动整合功能[22]。

此外，中医传承辅助平台通过统计分析还得到了具有潜在规律的核心药物组合，并得出13首新方组合。充分体现了对于帕金森病的治疗，除益气、息风、化痰外，还要兼顾患者人群特点，老年人多有肝肾不足、肝肾阴虚，故用生地、山茱萸、山药、黄精、鳖甲等滋阴补肾之品，配合益气药物共同起到“培元”的作用。气虚推动无力，血行缓慢而成瘀，所以在益气的同时配伍活血药可起到较好的效果，且有“治风先治血，血行风自灭”之意。除震颤、强直等运动症状外，还有失眠、情志不畅、大便不通等非运动症状严重影响帕金森病患者的生活质量，遂常配伍重镇、疏肝、通便之品以改善患者症状，体现了中医整体观的思想。

综上所述，运用培元通滞的治疗方法，以益气培元、息风、化痰为主，配伍行气、活血、滋阴、清热等药物可有效缓解帕金森病患者的运动及非运动症状，提高生活、工作能力，改善生活质量，延缓疾病的进展，为临床治疗帕金森病提供了一种新思路与方法，也为以后专方专药治疗帕金森病奠定了基础。