比较阿托伐他汀和瑞舒伐他汀分别联合氯吡格雷用于脑梗死二级预防的效果

王琳莉

(河南省工人龙门疗养院 康复科，河南 洛阳 471023)

脑梗死是临床上常见的脑血管疾病，大约占所有缺血性脑卒中的48%～60%。发病原因有很多种，主要会导致颅内、颈部大动脉出现粥样硬化样改变，脑梗死初期患者一般意识还比较清醒，到中期会出现意识障碍、四肢瘫、昏迷、应激性溃疡等症状，晚期可能会并发脑疝，威胁生命安全。目前大多临床指南都指出，脑梗死患者的二级预防方案为抗血小板和他汀类药物的联合应用，但是他汀类药物如何选择还未出现统一标准。目前临床他汀类药物常用的主要有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。有研究得出，阿托伐他汀进入人体之后要经过CYP3A4代谢才能发挥药效，因此心脑血管意外的再发风险会加大，还可能会诱导出现氯吡格雷抵抗。瑞舒伐他汀在发挥药效时并不需CYP3A4代谢，不会对抗血小板聚集作用产生影响。基于此，本研究探寻了脑梗死二级预防中应用氯吡格雷和阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年3月至2021年7月在本院行二级预防的脑梗死患者106例，分成Ⅰ组和Ⅱ组，各53例。Ⅰ组，女24例，男29例，年龄46～76岁，均数为(61.39±3.52)岁，糖尿病19例、高血压20例、高脂血症14例。Ⅱ组，女25例，男28例，年龄47～76岁，均数为(61.94±3.16)岁，糖尿病19例、高血压20例、高脂血症14例。两组年龄、性别、疾病类型等资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。得到本院医学伦理委员会批准，所有患者和家属全部知情同意。

纳入标准：(1)全部与脑梗死的诊断指标相符；(2)脑梗死发病到入组的时间超过4周；(3)入组前两周之内未服用过他汀类药物；(4)美国国立卫生研究院神经功能缺损评分(NIHSS)≤23分；(5)具备完整的临床资料。

排除标准：(1)凝血功能存在障碍；(2)入组前两周出现严重外伤史、接受外科手术、服用过影响研究结果的药物；(3)对研究用药过敏者；(4)精神、认知、沟通存在障碍者；(5)合并恶性肿瘤者。

1.2 方法

两组均给予氯吡格雷(生产公司为深圳信立泰药业股份有限公司；批号：国药准字H20000542；规格：25 mg)口服，一次75 mg，一天一次。

Ⅰ组加用阿托伐他汀(生产公司为北京嘉林药业股份有限公司；批号：国药准字H19990258；规格：10 mg)治疗，一次40 mg口服，一天一次。

Ⅱ组加用瑞舒伐他汀(南京先声东元制药有限公司生产；批号：国药准字H20113265；规格：5 mg)治疗，一次20 mg口服，一天一次。

两组均连续治疗24周。

1.3 观察指标

(1)两组治疗前后不同时间段血脂指标比较，包括总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)，分别在治疗前和治疗后1、12、24周采集患者的清晨空腹静脉血3mL，离心处理之后取血清，应用全自动生化分析仪(生产公司：瑞士罗氏公司；型号：COBASINTEGRA 800)检测血脂指标。(2)两组脑梗死复发情况比较，治疗后随访12个月，在随访期间记录所有患者脑梗死复发情况。(3)两组治疗前后血小板聚集率比较，分别在治疗前和治疗后1、12、24周采集患者的空腹静脉血，将血液标本放置在真空抗凝采血管中，半小时内应用Sonoclot型凝血和血小板功能分析仪(生产公司：美国SiencoInc公司)检测血小板聚集率。(4)两组治疗期间不良反应发生率比较，包括肝功能受损、心肌酶升高等，在治疗期间定期抽取患者的清晨空腹静脉血，应用应用全自动生化分析仪(瑞士罗氏公司COBASINTEGRA 800)检测患者的谷丙转氨酶(ALT)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)，肝功能受损判定标准为：ALT＞50 U/L；心肌酶升高判定标准为：CK-MB＞25 IU/L和(或)LDH＞240 IU/L。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组治疗前后不同时间段血脂指标比较

两组治疗后1、12、24周TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前(P＜0.05)，治疗前和治疗后两组1、12、24周TC、TG、LDL-C水平相比较均差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后不同时间段血脂指标比较(±s )

2.2 两组脑梗死复发情况比较

Ⅰ组脑梗死复发率为11.32%，Ⅱ组为9.43%，相比较差异无统计学意义(＞0.05)。见表2。

表2 两组脑梗死复发情况比较(n＝53)

2.3 两组血小板聚集率比较

两组治疗后1、12、24周血小板聚集率均低于治疗前(＜0.05)，但是两组之间相同时间点血小板聚集率相比较差异无统计学意义(＞0.05)。见表3。

表3 两组血小板聚集率比较(±s )

2.4 两组治疗期间不良反应发生率比较

Ⅰ组肝功能受损和心肌酶升高率分别为3.77%、7.55%，与Ⅱ组的5.66%、5.66%相比较差异无统计学意义(＞0.05)。见表4。

表4 两组治疗期间不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨 论

脑梗死是临床神经内科中比较常见的疾病，随着病情不断发展，致残和致死率极高，对患者正常生活产生较大威胁。随着血压上升、年龄增长、血糖增高等危险因素的诱发，会导致血管内皮细胞受到伤害，增高血管的渗透性，并且功能产生一定变化。LDL-C颗粒会进入内皮，同时还会受到该位点糖蛋白分子高亲和力的捕捉。在某种特定的代谢情况下，LDL-C颗粒会被其他物质氧化，当内皮表面黏附分子被激活，单核细胞会获得信号，之后便会进入该部位，清除掉已经被氧化的LDL-C颗粒，同时还会引发局部炎症。机体内大多数脂质会被吞噬掉成为泡沫细胞，当这些细胞死亡之后，TG、游离胆固醇、其他脂质会转移到细胞外部，因此更多的巨噬细胞会被吸引进来，导致脂质核心坏死，进而形成恶性循环。脂质核心中游离胆固醇、细胞碎片较多，在各种机制的作用下会有结晶形成，晶体边缘比较锋利，因此有助于对纤维组织进行切割。当胆固醇从液体的形式转化成晶体时，体积会胀大。随着动脉粥样硬化不断严重，薄纤维帽、大脂质核、血管内出现容易破裂，进而引发继发血栓的形成，同时还有潜在的动脉管腔阻塞情况发生，会引发局部缺血或阻塞。

氯吡格雷在临床抗血小板药物中比较常用，同时也是ADP受体P2Y12抑制剂。该药物属于无活性前药，临床用药途径为口服，患者服下之后大约85%会被水解成缺乏活性的羟酸诱导剂，剩下的15%会与CYP450结合产生活性代谢产物，不可逆的和P2Y12相结合，目的是不暴露与该受体相联的纤维蛋白原结合位点，进而对血小板聚集过程进行阻挡，产生抗血小板聚集作用。但是有相关研究显示，大约超过15%的脑梗死患者采用氯吡格雷治疗后会出现抵抗的情况，因此抗血小板聚集的效果也会出现降低，使得预防心脑血管事件发生的作用减轻，因此还需联合应用其他药物。他汀类药物是当前临床效果最好的降脂药物，即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，不仅能够强效的减低TC和LDL-C水平，还能够在一定程度上降低TG的水平。他汀类药物能够对3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶、胆固醇合成限速酶产生抑制作用，进而对羟甲戊酸的代谢过程进行阻止，减少细胞内部合成胆固醇，进而反馈性的使细胞膜表面LDL受体遭到刺激，增加其数量和活性，加快血清中胆固醇的清除速度。临床常用的他汀类药物主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等，其中阿托伐他汀想要发挥良好的药效必须要经CYP3A4代谢，而瑞舒伐他汀不需要经过该途径便能产生药效。有研究得出，他汀类药物应用之后在机体内产生的代谢产物会在一定程度上损伤患者的肝功能，还可能会导致血小板聚集率上升。还有研究显示，不同代谢类型的他汀类药物在使用过程中并不会明显降低氯吡格雷抵抗的发生风险，该种情况的发生可能和机体内存在很多氯吡格雷代谢、代偿机制有一定关联。

本研究得出两组治疗后1、12、24周TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前(＜0.05)，治疗前和治疗后1、12、24周TC、TG、LDL-C水平相比较均差异无统计学意义(＞0.05)。血脂水平升高对动脉粥样硬化形成能够产生一定的促进作用，动脉硬化斑块的破裂等能够引起血小板聚集而容易形成血栓，因此血脂水平降低表明用药后有助于抑制血栓形成。本文研究结果表明两种他汀类药物的降脂作用均比较好，并且能够稳定的进行调脂，用药时间延长并未造成血脂水平的波动。本研究还得出Ⅰ组脑梗死复发率为11.32%，Ⅱ组为9.43%，相比较差异无统计学意义(＞0.05)；两组治疗后1、12、24周血小板聚集率均低于治疗前(＜0.05)，两组治疗前和治疗后1、12、24周血小板聚集率比较差异无统计学意义(＞0.05)。研究结果提示他汀类药物是否经过CYP3A4途径代谢并不会影响脑梗死患者的血小板聚集功能，主要可能是由于他汀类药物本身也能够产生一定的抗血小板聚集作用，氯吡格雷在CYP3A4代谢途径被阻断时也能够经过其他酶的代谢途径来实现代偿，因此血小板聚集率和脑梗死复发率不会产生显著差异。研究结果还得出Ⅰ组肝功能受损和心肌酶升高率分别为3.77%、7.55%，与Ⅱ组的5.66%、5.66%相比较差异无统计学意义(＞0.05)。表明两种他汀类药物在脑梗死二级预防中应用的安全性相当。当前我国还尚未出现关于脑梗死患者强化应用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对不良反应发生情况和调脂达标率方面的前瞻性随机对照研究，因此本研究能够为临床提供一定的借鉴价值。本研究中Ⅰ组和Ⅱ组全部进行一年时间的随访，结果得出两组脑梗死复发率相比较差异无统计学意义，表示两种不同代谢途径的他汀类药物不会对脑梗死患者的二级预防效果产生明显影响。

依上所述，脑梗死二级预防中应用氯吡格雷联合阿托伐他汀、瑞舒伐他汀效果均较佳，在降脂、抗血小板聚集、远期预防效果、安全性等方面比较均无显著差异，临床在实际应用时需要综合考虑患者的具体情况，进而为其选择最合适、安全的治疗方案。但是本研究还存在一定的不足之处，未来仍然需要更多多中心、大样本量的研究来进一步证实本次研究所得结果。