不同频次低强度脉冲超声治疗男性轻中度勃起功能障碍

王 超，王劲松，张 哲，孟宪锋，杨伟忠，杨 勇*

（1.长春中医药大学附属医院泌尿外科，长春 130021；2.中国人民解放军联勤保障部队第九六四医院，长春 130062；3.惠州市第三人民医院泌尿外科，广东 惠州 516002）

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是男性常见性功能障碍表现之一，AUA指南将ED定义为持续或反复无法达到和/或维持性需求的阴茎勃起功能[1]。当前轻中度ED的一线治疗药物5磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）为大多数患者带来了益处，但仍有少部分人群对此类治疗不敏感[2]，二线治疗方式包括海绵体内注射等，上述疗法仅能短暂改善勃起功能，起到“治标”作用，无法从根本上逆转ED的病理学改变[3]。外源性干细胞治疗、组织工程、基因治疗等ED的替代疗法也是热门研究内容，但出于伦理学、免疫学等多方面问题考虑，在应用于临床前仍需大量研究佐证其有效性及安全性[4]。

低强度脉冲超声（LIPUS）是治疗轻中度ED安全有效的治疗方式，主要作用机制是通过机械力传导来激活人体组织内休眠的内源性干细胞，调控细胞信号通路等修复损伤血管、神经基质的病理变化，最终修复其生理功能[5]。LIPUS的治疗效应取决于仪器工作参数（如强度、频率、脉冲比等）[6]，但LIPUS治疗ED的最佳工作参数仍不明确。以上研究表明，LIPUS有望成为逆转轻中度ED患者阴茎病理变化的重要治疗措施，但其临床应用仍处于初始阶段，疗程时间、远期疗效及安全性尚不明确，需开展更多研究佐证。综合多项动物实验和临床研究结果，目前临床应用LIPUS能量区间一般在0.03～1.00 W·cm-2[6]，推荐临床治疗轻中度ED的LIPUS工作参数为低强度（0.2 W·cm-2）、中频率（1.7 MHz）、脉冲比为1:4[3]。本研究基于既往研究成果，观察不同频次LIPUS治疗轻中度ED的临床疗效，评估末次治疗后1个月的临床疗效，随访治疗后6个月内主观治疗满意率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年9月在长春中医药大学附属医院泌尿外科诊治的勃起功能障碍的患者，经系统采集病史、完善体格检查、检查结果评估，根据纳入及排除标准严控指征。纳入标准：1）年龄18～60岁；2）轻度至中度ED（IIEF-5评分8～21分）；3）ED病程＞3个月，＜10年；4）身体健康，性伴侣与性生活稳定；5）入组前2周内未服用PDE5i等药物或未进行其他ED替代治疗；6）自愿入组参与研究，签署知情同意书。排除标准：1）严重的神经性或内分泌性ED患者；2）阴茎动脉和海绵体动脉病变所致的血管性ED患者；3）患精神心理疾病致医患沟通不畅、脊髓损伤、阴茎解剖异常及性传播疾病的患者；4）患严重慢性呼吸系统、神经系统、消化系统及血液系统疾病的患者；5）既往进行任何前列腺、尿道及阴茎手术，有盆底外伤史的患者；6）2级以上高血压患者，血压控制不良（SBP≥160 mm Hg，DBP≥ 100mm Hg）（1 mm Hg≈0.133 kPa）；7）既往血糖控制不良（空腹血糖≥7.0 mmol/L）；8）入组前4周内应用雄激素及抗雄激素制剂，出凝血功能障碍及服用抗凝剂的患者；9）入组前6个月内参加任何ED替代疗法临床研究者；10）其他任何不适合参与本研究者。本临床研究方案经长春中医药大学附属医院伦理委员会批准。

1.2 研究设计

32名研究对象按1:1比例随机分为A组与B组，以相同工作模式和参数的LIPUS超声治疗仪进行干预治疗，A组每周治疗3次，B组每周治疗2次，成功入组的患者进行为期2周的洗脱，排除外界干扰因素，在开始治疗前（基线）、第8次治疗后（中期）、第16次治疗后（后期）及末次治疗后1个月（远期）分别进行疗效评估，在治疗完成后第2、4、6个月时进行电话随访，评估主观治疗满意度。

1.3 治疗方法

本研究所用仪器设备为北京万孛力公司生产的多模式低强度脉冲超声治疗仪及治疗方舱，选用F型探头，固定治疗档位Ⅳ档（具体参数：强度0.2 W·cm-2，频率1.7 MHz，时间最大功率15 W，脉冲比1:4，脉冲持续时间200 μs），清洁消毒皮肤和超声探头后，均匀涂抹超声耦合剂，以患者两侧阴茎海绵体和阴茎脚为治疗位点，每个位置治疗5 min，每名患者每次治疗20 min。

1.4 疗效评估

主要评估指标为IIEF-5评分，次要评估指标为男性勃起硬度分级（EHS）、阴茎勃起角度[7-8]、性生活日记（SEP）和总体评估问卷（GAQ）[9]，依据IIEF-5最小临床意义差值（MCID）确定治疗有效性：轻度ED治疗后IIEF-5评分增量≥2分，或中度及以上ED治疗后IIEF-5评分增量≥5分[10]，对研究结束后6个月内的主观治疗满意率进行电话随访。

1.4.1 国际勃起功能障碍评分 IIEF-5评分是当前国内外评估和诊断男性勃起功能的重要手段，该量表共由5个问题组成，IIEF-5最高得分25分，评分22～25分为正常，12～21分为轻度、8～11分为中度、低于7分为重度[11]。

1.4.2 男性勃起硬度分级 共分为4个等级。1级，阴茎的硬度最差，虽然有增大和充血，但无法有效勃起和插入阴道；2级，勃起硬度稍好，虽有一定程度的勃起，但仍无法插入阴道；3级，勃起硬度勉强合格，可以进入阴道，但不够坚挺；4级，勃起硬度最佳，可以进入阴道，并且保持足够坚挺[12]。

1.4.3 阴茎勃起角度 使用电子角度尺测量。嘱患者直立，将一尺臂与被测者躯干纵轴平行，另一尺臂与其阴茎腹侧线平行，患者垂直线和阴茎腹侧线之间的夹角即为阴茎勃起角度[7]。

1.4.4 性生活日记和总体评估问卷 各包含2个问题，性生活日记（SEP）：SEP-1，在过去4周内，您的阴茎是否可以插入到您伴侣的阴道内；SEP-2，过去4周内，您的阴茎勃起时间是否足以成功完成性交。总体评估问卷（GAQ）：GAQ-1，过去4周内，您接受的治疗对您的勃起功能是否有改善；GAQ-2，如果是的话，过去4周内你进行性生活的能力是否有提高[9]。

1.4.5 电话随访 随访时间节点分别为治疗完成后第2、4、6个月，主要随访内容为受访时主观治疗满意率及治疗后不良事件发生情况，对于不接电话、更换联系方式、不愿提供信息者予以排除。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）描述，计数资料采用例（%）描述，组间IIEF-5评分在不同时间点的比较采用重复测量方差分析，多重比较采用LSD法，男性勃起硬度分级、阴茎勃起角度采用t检验；组间SEP、GAQ问卷比较采用Fisher精确概率法，同一组内的比较采用校正后的配对χ2检验，双侧检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病例特征

本研究初始入组32名研究对象，2例研究对象因不可抗力因素脱落，最终30例完成研究，每组各15例。2组身高、体质量、BMI指数、婚姻状况、民族、吸烟饮酒史、饮食及生活习惯比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 疗效评估

2.2.1 初始治疗前，2组基线IIEF-5评分无统计学差异（P＞0.05），相同治疗阶段2组之间IIEF-5评分无统计学差异（P＞0.05），见表1；与基线相比，A组第8次治疗后IIEF-5评分即显著提升（P＜0.05），B组第8次治疗后IIEF-5评分提升不显著（P＞0.05），第16次治疗后IIEF-5评分显著提升（P＜0.05），随着治疗的进行，2组IIEF-5评分均进行性增加。2组末次治疗后1个月IIEF-5评分均较基线显著提升，且与末次治疗后相比无显著差异，表明远期仍能保持疗效。见表2，表3。

表1 组间IEF-5评分比较（n = 15）

表2 不同时间点组内IEF-5评分比较（多重比较结果）

表3 末次治疗后1个月疗效IEF-55 评分 （±s ）

表3 末次治疗后1个月疗效IEF-55 评分 （±s ）

组别 基线评估 远期评估 F P A 组 16.08±3.87 21.67±4.21 6.412 0.002 B组 17.69±4.39 21.00±5.24 8.583 0.001

2.2.2 经过治疗，2组勃起硬度分级与阴茎勃起角度均较治疗前显著改善（P＜0.05），且A组在更短的时间内获得了理想疗效，2组末次治疗后1个月均保持效果，组间比较无显著差异（P＞0.05）。见表4，表5。

表4 不同时间点男性勃起硬度分级比较（±s，n = 15） 级

表4 不同时间点男性勃起硬度分级比较（±s，n = 15） 级

组别 基线 中期 后期 远期A 组 1.55±0.39 2.76±0.55 3.22±0.48 3.32±0.62 B 组 1.60±0.40 2.44±0.41 3.02±0.66 3.10±0.54

表5 不同时间阴茎勃起角度比较（±s，n = 15）（°）

表5 不同时间阴茎勃起角度比较（±s，n = 15）（°）

组别 基线 中期 后期 远期A 组 38.80±9.29 49.62±9.68 54.35±11.48 58.34±10.29 B 组 40.22±8.05 45.56±10.17 55.20±9.88 54.21±12.43

2.2.3 相同治疗阶段组间SEP与GAQ问题肯定回答率无统计学差异（P＞0.05），随着治疗的持续进行，不同组别内SEP与GAQ肯定回答率均显著提升（P＜0.05），GAQ问题总体肯定回答率最高可达93.3%，见表6。

表6 SEP与GAQ问卷肯定回答率 例（%）

2.2.4 末次治疗结束时，根据MCID评估2组总体治疗有效率分别为75.0%和72.5%，差异无统计学意义（P＞0.05）；末次治疗后1个月2组再次评估有效率分别为73.6%与71.0%。治疗过程中及结束后无不良反应病例报告。

2.2.5 在治疗完成后的第2、4、6个月3个时间节点，共有27名研究对象接受了3次完整电话随访，结果显示同一时间点2组间主观治疗满意率无显著差异，第60天时主观治疗满意率最高可达84.6%；治疗结束后，随着时间的延长，2组主观治疗满意率均呈下降趋势，其中前4个月总体主观治疗满意率可达60%以上。治疗全程无灼热、损伤、炎症、疼痛等不良反应发生。见表7。

表7 主观治疗满意率随访结果 例（%）

3 讨论

2015年，国内研究团队将研发的LIPUS超声治疗仪首次应用于动物实验，研究[13]认为LIPUS显著改善了STZ诱导的糖尿病ED大鼠的勃起功能，扭转了糖尿病ED大鼠阴茎海绵体的病理改变，同时提出了动物实验中所应用的LIPUS治疗方式、参数及周期，为后续临床应用奠定了重要基础。研究[3]首次展开了LIPUS治疗轻中度ED的多中心RCT研究，共纳入了120名患者，结果表明LIPUS可以显著改善患者勃起功能，治疗过程安全可靠，治疗组总体有效率约为67.5%。夏术阶等[9]在前者研究基础上，进一步探索了不同频次LIPUS机械力治疗轻中度ED的疗效与安全性，认为每周3次与每周2次的治疗方案有效率相仿，每周3次可以在更短的时间内获得较满意疗效，二者治疗过程均安全可靠。以上研究表明LIPUS在男性轻中度ED的治疗中具有极大潜力，但其临床应用仍然处于初始阶段，关于LIPUS治疗仪应用于轻中度ED的疗程时间、远期疗效及安全性的研究结果仍然缺乏，需要更多大样本、多中心研究成果来佐证。

本研究的目的是验证不同频次LIPUS治疗轻中度ED的临床疗效并进行远期疗效观察，根据每周3次和每周2次两种治疗频次进行随机分组，治疗总次数为16次。本研究结果显示，不同的LIPUS治疗频次均可显著改善轻中度ED患者的勃起硬度和性生活满意度，2组治疗终点有效率分别为75%和72.5%，略高于文献[3]的RCT研究，可能是由于治疗次数增加，LIPUS治疗周期延长，对阴茎海绵体神经生长因子、内源性干细胞的激活和促进新生血管形成的作用更强所致。相同时间点2组之间疗效无显著差异，每周3次的治疗频率可以在更短时间内获得理想疗效，这与研究[9]结果相近。

本研究发现，LIPUS末次治疗后1个月时，研究对象的疗效评分、阴茎勃起硬度与勃起角度均较基线显著提高，仍保持了理想水平，治疗后SEP与GAQ问题肯定回答率提高，表明LIPUS可以改善轻中度ED患者的性生活满意度、自信心与自尊心。末次治疗后6个月内的电话随访显示，LIPUS治疗轻中度ED的主观治疗满意率随时间的延长而下降，前4个月的总体主观满意度可达60%以上，这些结果为设定下一个疗程的治疗时间提供了临床参考。治疗全程无治疗性灼热、疼痛、损伤、炎症、感染等不良事件发生，可见LIPUS治疗轻中度ED的远期疗效和安全性良好，有望成为临床中治疗男性轻中度ED的重要方案。

微能量医学因其潜力深、效能高、无创伤的技术特点备受青睐，LIPUS的重要作用在基础实验和临床研究中得到了印证，在治疗男性ED方面，LIPUS表现出了一定优势。未来，深入研究LIPUS生物力学信号、干细胞、下游调控信号通路与生物学行为之间的密切关系仍是重点研究方向，这对LIPUS由基础向临床高效转化，提升LIPUS临床疗效具有重要意义。