2型糖尿病人群残余脂蛋白胆固醇与TyG指数、hs-CRP的相关性

董国锋，苏珍珍，王占科，胡 巍，李 楠，袁建新

1.宁波美康盛德医学检验所，浙江宁波 315040；2.河北北方学院检验学院，河北张家口 075000；3.上海德达医院全科医学科，上海 201702；4.上海德达医院检验科，上海 201702

血脂异常是冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)的重要致病因素[1]。既往识别CHD患者风险的方法仅限于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的评估，以致相当比例的临床CHD患者LDL-C控制达标后仍出现心血管疾病进展[2]。残余脂蛋白胆固醇(RLP-C)是甘油三脂(TG)经过极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)代谢后的产物[3]。近期研究也证实TG代谢后的RLP-C也是导致心血管风险的重要因素[4]。基于细胞水平的机制研究已经确定RLP-C能导致动脉硬化进展[5]。国外文献曾报道，RLP-C升高导致炎性反应增加的作用远大于LDL-C[6]。相关临床研究也证实RLP-C升高导致的心血管风险不亚于LDL-C[7]。甘油三酯葡萄糖乘积(TyG指数)由ln[TG(mg/dL)×FBG(mg/dL)/2]计算得出，FBG为空腹血糖[8]。一项Meta分析研究证实，TyG指数与动脉粥样硬化相关疾病密切相关，并且具有一定预测心血管疾病预后的价值[9]。RLP-C是一类富含TG的脂蛋白所携带的胆固醇总和，TG升高也是导致RLP-C升高的主要原因[10]。而有研究表明果糖升高能影响RLP-C清除[11]。此外，胰岛素在TG代谢过程中发挥核心调控作用[12]。研究发现VLDL-C代谢主要受载脂蛋白CⅢ的调控[13]，而胰岛素能抑制载脂蛋白CⅢ的表达[14]。因此，胰岛素抵抗可能也是影响RLP-C水平的重要原因。研究也发现TyG指数具有反映新生儿胰岛素抵抗的作用[8]。上述研究均提示RLP-C与TyG似乎具有一定关联。本研究探讨了RLP-C与TyG指数、超敏C反应蛋白(hsCRP)的相关性，以期为TyG指数预测心血管疾病预后提供新的参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年9月至2020年9月就诊于上海德达医院全科医学科的203例2型糖尿病患者为研究对象，纳入标准：采用《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》相关诊断标准诊断2型糖尿病，患者有糖尿病症状(烦渴、多饮和难以解释的体质量减轻)，随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L，或有明确的糖尿病病史。排除标准：(1)近期(1个月内)处于急性感染、外伤、手术状态；(2)继发因素导致血脂代谢异常(肿瘤、甲状腺疾病、激素替代或抗结核治疗等)；(3)近期(1个月内)服用过降脂药物及影响血脂代谢的药物；(4)肝肾功能不全；(5)临床资料不全；(6)不配合本研究。按照RLP-C分组，60例RLP-C升高(≥0.78 mmol/L)者纳入病例组，60例常规血脂检测结果正常且RLP-C正常(<0.78 mmol/L)者纳入对照组。血脂正常指血清总胆固醇(TC)在正常参考范围(3.1～5.7 mmol/L)，TG在正常参考范围( 0.4～1.7 mmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在正常参考范围(1.0～1.6 mmol/L)，LDL-C在正常参考范围(0～3.4 mmol/L)[15]。两组间一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究通过上海德达医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书后进行后续的研究。

表1 两组一般资料比较

1.2方法 病例组和对照组均在空腹状态下采集静脉血3.0 mL。采用酶法检测FBG、肝肾功能；采用免疫比浊法检测hsCRP、糖化血红蛋白(HbA1c)，以上项目均在贝克曼AU480全自动生化分析仪上进行检测。血常规采用流式细胞法在希森美康2000i全自动五分类血细胞分析仪上进行检测。甲状腺功能、空腹胰岛素(FINS)采用罗氏cobas e411电化学发光全自动分析系统进行检测。TG采用贝克曼库尔特AU480全自动生化仪及其配套试剂进行检测。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FBG×FINS)/22.5。RLP-C检验由宁波美康盛德医学检验所血脂亚组分实验室采用垂直密度梯度离心全自动血脂谱检测(VAP)法检测：留取患者血液标本，离心后吸取血清装入无菌尖底离心管中，将标本保存至—80 ℃冰箱，剔除溶血标本。

1.3统计学处理 采用SPSS24.0软件、MedCalc软件进行数据处理及统计学分析。不符合正态分布的计量资料以中位数(百分位数)[M(P25，P75)]表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验；采用Spearman相关分析RLP-C与TyG指数、hs-CRP的相关性。以RLP-C为因变量，年龄、性别、吸烟史、高血压史、BMI、TyG指数、hs-CRP等指标作为自变量，进行单因素和多因素Logistic回归，分析RLP-C的独立影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组各项观察指标比较 病例组体质量指数(BMI)、TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TyG指数、hs-CRP 水平均高于对照组，HDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组各项观察指标比较[M(P25，P75)]

组别nFINS(mIU/L)HOMA-IRHbA1cTyG指数hs-CRP(mg/dL)对照组607.00(4.00,48.00)1.39(0.78,15.77)5.60(5.40,5.90)8.49(8.18,9.36)2.00(1.00,4.00)病例组6039.00(31.00,75.30)13.61(10.04,28.84)6.20(5.70,7.88)9.77(9.43,10.30)5.10(,2.35,9.43)Z5.145.545.427.414.42P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

2.2RLP-C与TyG指数、hs-CRP的相关性分析 2型糖尿病患者RLP-C与TyG指数、hs-CRP均呈显著正相关(r=0.75，P<0.05；r=0.32，P<0.05)。见图1、2。

图1 TyG指数与RLP-C的相关性

图2 hs-CRP与RLP-C的相关性

2.3RLP-C的影响因素分析 单因素Logistic回归分析结果显示，BMI、HbA1c、FINS、FBG、HOMA-IR、hs-CRP、TG、TyG指数均为RLP-C的影响因素(P<0.05)。单因素Logistic回归分析结果见表3。将单因素Logistic回归分析有统计学意义的指标纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示，TyG指数升高是RLP-C升高的独立危险因素(OR=45.2，95%CI=9.7～209.6，P<0.05)。

表3 RLP-C的单因素Logistic回归分析

3 讨 论

2型糖尿病人群的首要死亡原因为动脉粥样硬化相关心脑血管疾病[17]。糖尿病的动脉粥样硬化进展一直被认为主要与血糖控制不佳有关[18]，然而有研究表明，使用贝特类药物进行降TG治疗能降低糖尿病患者心血管事件发生率[19]，这进一步提示TG代谢异常也参与了糖尿病周围血管病变的发生。然而在针对糖尿病心脑血管疾病风险控制的随机对照试验中，改善TG代谢却只能让部分(TG>2.3 mmol/L且HDL-C<0.88 mmol/L)人群获益[20]，TG代谢异常的致动脉粥样硬化作用一直备受质疑。RLP-C水平升高是糖尿病患者典型特征，近期国外的一项多中心随机对照试验证实，降低代谢综合征人群RLP-C能进一步明显降低心血管事件发生率，并弱化目前主流的降LDL-C治疗收益[7]。这进一步说明改善糖尿病患者TG代谢异常的治疗靶标可能是RLP-C。虽然血糖升高与动脉粥样硬化有关，但在当前TG预测动脉粥样硬化风险效果不佳的情况下[21]，TyG指数被证实与动脉粥样硬化相关疾病密切相关，并且具有较好预测心血管疾病预后的价值[9]。大量研究表明，RLP-C与TyG指数之间可能存在相关性[10-11]。本研究中，病例组与对照组年龄、性别，吸烟、饮酒、高血压史比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。进一步研究发现，病例组较对照组FBG、TG及TyG指数升高，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究还通过Spearman相关分析发现,RLP-C与TyG指数呈显著正相关(r=0.75，P<0.05)，单因素Logistic回归分析显示BMI、HbA1c、FINS、FBG、HOMA-IR、hs-CRP、TG、TyG指数为RLP-C的影响因素。多因素Logistic回归校正血糖、TG等因素后，仍发现TyG指数升高为RLP-C升高的独立危险因素(OR=45.2，95%CI：9.7～209.6，P<0.05)。

临床上RLP-C通常由公式计算得出，具体为RLP-C=TC—HDL-C—LDL-C[22]。研究发现常规血脂检测LDL-C包含中间密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)和脂蛋白a[LP(a)][23]。既往研究认为RLP-C由IDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇3(VLDL3-C)共同构成[24]，故通过常规血脂计算RLP-C可能存在误差。近期临床研究也证实了计算法与直接测量法之间检测结果存在明显差异[25]。炎性反应贯穿了糖尿病发展的始终，炎性反应也是动脉粥样硬化相关心脑血管疾病斑块稳定性的重要评估因素。研究发现，RLP-C升高可能导致轻度的炎性反应发生[6]，因此，RLP-C在心血管事件中的致病作用被重新认识。有研究显示，RLP-C是心血管事件剩余风险的主要组成部分[26]。本研究结果显示，病例组hs-CRP水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，且RLP-C与hs-CRP呈正相关(r=0.32，P<0.05)。本研究通过多因素Logistic回归分析发现，hs-CRP升高并非RLP-C升高的独立危险因素。这提示hs-CRP可能不是导致RLP-C升高的主要因素，与前述研究结果一致。可能在本研究中RLP-C的升高导致了轻度炎性反应发生。

综上所述，2型糖尿病人群RLP-C与hs-CRP、TyG指数呈正相关，TyG指数升高是2型糖尿病人群RLP-C升高的独立危险因素。