达格列净治疗2型糖尿病合并慢性心力衰竭的疗效

宋文玲，陈继群，杨志勇

合肥市第三人民医院/安徽医科大学合肥第三临床学院老年医学科，安徽合肥 230022

糖尿病是一种全球流行的慢性病，而我国糖尿病患者人数已位居世界第一[1]，病情严重者可导致多种并发症，如脑卒中、肾衰竭、截肢、冠心病、性功能障碍等[2]。2型糖尿病(T2DM)是心血管疾病的独立危险因素，可致慢性心力衰竭(CHF)的发病率和病死率升高[3]。CHF是由各种原因导致心输出量下降，不能满足机体需要的一种复杂的临床综合征，是各种心脏疾病的终末期表现，而心血管疾病是糖尿病患者致残和死亡的主要原因[4]。近年来，有研究证实T2DM和CHF可能具有胰岛素抵抗的病理生理过程，当T2DM合并CHF时胰岛素抵抗可能进一步降低心肌葡萄糖代谢率而加重心功能损伤，故两者联系紧密[5-7]。达格列净作为一种新型降糖药，是我国第一个上市的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，能够抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，改善T2DM患者的血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)水平，还可能通过恢复血管内皮生长因子(VEGF)表达对肾脏起保护作用[8-9]；此外，该药还通过减少凝血酶生成和血小板活化，降低T2DM患者的主要心血管事件(MACE)发生风险[10]。本研究主要探讨达格列净对T2DM合并CHF患者的临床疗效，为达格列净的临床应用提供更多依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年9月至2021年7月于本院住院的120例T2DM合并CHF患者为研究对象，所有患者既往均未接受过达格列净或其他SGLT2抑制剂治疗。纳入标准：(1)符合2017年T2DM诊断标准[11]；(2)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》相关诊断标准[12]；(3)射血分数(EF)<50%；(4)年龄35～70岁；(5)美国纽约心脏病协会(NYHA)分级为Ⅱ～Ⅲ级。排除标准：(1)严重的肝、肾功能不全；(2)合并血液病、恶性肿瘤、急慢性感染、免疫系统及其他内分泌系统疾病；(3)其他类型糖尿病；(4)近期有手术或严重创伤史；(5)依从性差，自行加减药物或未按规定治疗从而影响疗效的患者。将所有患者按照随机数字表法分为两组，达格列净组60例，对照组60例，两组患者的性别、年龄、体质量指数(BMI)、用药史等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2治疗方法 达格列净组：予以积极的生活方式干预并加用达格列净(生产企业：阿里斯康制药有限公司；产地：美国；国药准字：J20170040；规格：10 mg)治疗，5 mg/d；根据血糖水平酌情减量或停用原有降糖药。对照组：予以积极的生活方式干预并继续口服原有降糖药，根据血糖水平调整剂量。两组CHF二级预防用药维持不变。两组患者分别采用以上方案治疗6个月至随访结束，若出现严重不良反应，则停止试验。

1.3观察指标 (1)观察比较两组患者治疗前和治疗6个月后的血压(BP)、空腹血糖(FBG)、HbA1c、N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)变化。分别于患者治疗前1 d及随访结束第二天清晨7：00空腹抽取静脉血和测量BP值；采用酶联免疫吸附试验检测HbA1c，采用罗氏自动生化分析仪(电化学发光免疫法)检测NT-proBNP。(2)6 min步行距离(6MWD)：在病房平直的走廊进行，记录患者6MWD。(3)应用惠普多普勒超声仪测定左心室射血分数(LVEF)及左心室舒张末期内径(LVEDd)的变化。(4)MACE：观察比较两组治疗后1、3、6个月的心肌梗死、再发心力衰竭加重、严重心律失常、心源性死亡等MACE的发生率。(5)记录低血压(<90/60 mm Hg)、低血糖、消瘦(体质量下降，且≤标准体质量的10%)等药物相关不良反应的发生率、再住院率。

2 结 果

2.1两组患者BP、FBG、HbA1c、NT-proBNP的比较 治疗前，两组收缩压(SBP)、FBG、舒张压(DBP)、HbA1c、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组治疗后的HbA1c、NT-proBNP水平均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，达格列净组HbA1c、NT-proBNP水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别n高血压病史[n(%)]无有口服降糖药[n(%)]二甲双胍磺脲类CHF用药[n(%)]α-糖苷酶抑制剂β-受体阻滞剂ACEI/ARB螺内酯正性肌力药对照组6025(41.7)35(58.3)20(33.3)24(40.0)13(21.7)52(86.7)25(41.7)16(26.7)12(20.0)达格列净组6023(38.3)37(61.7)24(40.0)19(31.7)17(28.3)49(81.7)30(50.0)14(23.3)13(21.7)t/χ20.1390.5740.9060.7110.5630.8390.1780.051P0.7090.4490.3410.3990.4530.3600.6730.822

2.2两组6MWD、LVEF、LVEDd比较 治疗前，两组间LVEDd、LVEF、6MWD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组治疗后的LVEF、6MWD均明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗前后的LVEDd无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，达格列净组LVEF、6MWD均明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组BP、FBG、HbA1c、NT-proBNP水平比较

表3 两组6MWD、LVEF、LVEDd比较

2.3两组再住院率、药物不良反应发生情况比较 达格列净组的再住院率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组间低血糖、低血压、消瘦发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组再住院率、药物不良反应发生情况比较[n(%)]

2.4两组MACE发生率比较 达格列净组治疗后1、3、6个月的MACE发生率分别为1.7%、3.3%和5.0%，对照组分别为6.7%、11.7%和18.3%；对照组治疗后6个月的MACE发生率明显高于达格列净组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗后1、3、6个月MACE发生率比较[n(%)]

3 讨 论

T2DM合并CHF患者在临床非常常见，根据美国糖尿病协会相关指南，无论HbA1c水平如何，只要T2DM患者合并确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、慢性肾病(CKD)或存在高危因素(如高血压和血脂紊乱等)时，均应优先选择可使心血管获益的降糖药物[13]。因此，T2DM合并心血管疾病患者降糖药的选择，不仅要考虑降糖效果，还应考虑对心血管的保护作用。但传统的降糖药只有二甲双胍可能有心血管保护作用，其主要通过使血糖达标而降低MACE发生率[14]。ZINMAN等[15]、RAZ等[16]和ZELNIKER等[17]的研究均证实，SGLT2抑制剂可降低T2DM合并心血管疾病患者的病死率和MACE的发生率。

达格列净作为SGLT2抑制剂，主要通过减少近曲肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄来降低血糖[18-19]，其药理作用可能通过以下几个途径实现：(1)通过增加心肌对酮体的消耗，减少对葡萄糖的利用、乳酸的堆积，改善心肌能量代谢[20-21]；(2)通过抑制心肌细胞Na+/H+交换，降低心肌细胞质内的Na+、Ca2+水平，增加线粒体内Ca2+水平，调节心肌离子稳态[22-23]；(3)通过抑制炎症小体激活，减少心脏纤维化及重塑[24-25]；(4)通过减轻动脉硬化、减轻小动脉重构，改善心脏微循环[26]；(5)通过渗透性利尿等作用降低心脏前后负荷[27]，降低T2DM合并心血管疾病的风险。

为了分析达格列净在T2DM合并CHF患者中的疗效，本研究将NT-proBNP、6MWD和LVEF、LVEDd等指标均纳入观察范畴。其中，NT-proBNP对心力衰竭的诊断、分级及预后的判断均有重要参考价值，是心室肌在心肌受损或机械牵拉时分泌的负反馈调节激素，可以控制过度应激反应，在一定程度上反映了心室的收缩及舒张功能[28]。6MWD也是反映心功能的指标之一，患者步行距离越远，则症状越轻。本研究通过分组比较证实，达格列净可明显降低T2DM合并CHF患者的HbA1c、NT-proBNP水平，改善其LVEF、6MWD，且降低MACE发生率；同时，该药的药物不良反应较少，安全可靠。本研究也发现，虽然两组治疗后1个月和3个月内的MACE发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但达格列净组治疗6个月后的MACE发生率(5.0%)明显低于对照组(18.3%)，差异有统计学意义(P<0.05)，证实长期应用达格列净有心血管保护作用。这与马明等[28]的研究一致。这说明达格列净治疗T2DM合并CHF的效果明显，可减轻临床症状，改善心功能。但两组治疗前后的LVEDd无明显变化，且组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与本研究样本量小、观察时间短有关。分析其原因，达格列净可能通过增加心脏葡萄糖和脂肪酸氧化，增加三磷酸腺苷(ATP)的产生率，从而提高心肌能量代谢，改善心脏射血分数[29]。另外，两组患者治疗后6个月内的低血压、低血糖、消瘦发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明达格列净治疗T2DM合并CHF患者的用药安全性较高。

综上所述，达格列净可改善T2DM合并CHF患者的血糖、心功能，降低MACE发生率。本研究存在样本量小、随访时间短等不足，更确切的结论仍需开展大样本、多中心的研究来进一步验证和分析。