不同剂量阿糖胞苷治疗白血病患者的临床效果分析

杜云云

（云南省第一人民医院血液科，云南 昆明 650032）

白血病是一类造血干细胞来源的恶性克隆性血液系统疾病，临床以感染、出血、贫血和髓外组织器官浸润为主要表现，因白血病患者造血细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等导致正常的造血功能被抑制，并浸润其他非造血组织和器官。临床以诱导治疗为主，经伊达比星联合阿糖胞苷治疗得到初始缓解后，再进行巩固治疗，以达到完全缓解，临床多以阿糖胞苷诱导与维持巩固治疗，该药属于抗嘌呤代谢药物，主要干扰S期细胞的脱氧核糖核酸复制，从而抑制肿瘤细胞增殖，促使肿瘤细胞凋亡[1-2]。相关研究显示，因肝脏脱氨酶可灭活阿糖胞苷，所以提高用药剂量使肝脏脱氨酶的活性达到饱和状态，而体内药物浓度增加，也可增强抑制细胞DNA合成的作用。因此大剂量阿糖胞苷巩固治疗白血病的疗效较好，可提高无复发生存率，延长患者生存时间[3]。因此本研究将继续探讨不同剂量阿糖胞苷治疗白血病患者对血清可溶性细胞间黏附分子 -1（sICAM-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子 -β1（TGF-β1）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年5月至2020年5月云南省第一人民医院收治的90例经过诱导治疗得到缓解的白血病患者作为研究对象，按照随机数字表法分为3组，各30例。阿糖胞苷低剂量组患者中男性14例，女性16例；年龄26～62岁，平均（40.21±11.48）岁；病程3～6个月，平均（4.56±1.41）个月；体质量50～80 kg，平均（64.54±5.48） kg。中剂量组患者中男性15例，女性15例；年龄26～61岁，平均（40.27±11.69）岁；病程3～6个月，平均（4.51±1.25）个月；体质量48～80 kg，平均（64.45±5.39） kg。高剂量组患者中男性16例，女性14例；年龄27～62岁，平均（40.21±11.54）岁；病程3～6个月，平均（4.42±1.24）个月；体质量50～81 kg，平均（64.56±5.37） kg。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。诊断标准：参照《白血病诊断学》[4]中的相关诊断标准。纳入标准：符合上述诊断标准者；经骨髓穿刺细胞遗传学、分子生物学检查确诊者；年龄≥ 18岁者等。排除标准：患者存在精神障碍者；存在其他严重器官疾病者；再生障碍性贫血者等。本研究已通过云南省第一人民医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法先给予患者诱导治疗方案，第1～3天采用注射用盐酸伊达比星（瀚晖制药有限公司，国药准字H20050144，规格：10 mg/支）12 mg/（m2·d）静脉滴注，第1～7天采用注射用阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A.，注册证号 HJ20160402，规格：0.5 g/瓶）0.1 g/（m2·d）持续静脉滴注，待病情得到初始缓解后，进行巩固治疗：给予低剂量组患者注射用盐酸阿糖胞苷1 g/m2治疗，中剂量组剂量为2 g/m2，高剂量组剂量为3 g/m2，持续静脉泵注，4 h/次，1次/12 h，第1、3、5天治疗，6 d为1个疗程，每2个疗程需间隔2周，3组患者均治疗4个疗程，并于治疗后随访1年。

1.3 观察指标①临床疗效。3组患者治疗4个疗程后参照《白血病诊疗常规》[5]将临床疗效分为完全缓解：患者头晕、四肢乏力、面色苍白、发热等临床症状消失，无异常增生的白细胞，骨髓检查正常；部分缓解：患者头晕、四肢乏力、面色苍白、发热等临床症状部分消失，无异常增生的白细胞，骨髓检查正常；未缓解：患者头晕、四肢乏力、面色苍白、发热等临床症状未改善，存在异常增生的白细胞，骨髓检查未恢复正常。总缓解率=完全缓解率+部分缓解率。②血清sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平。于治疗前后抽取3组患者空腹静脉血2 mL，离心（3 000 r/min转速，时间15 min）后取血清，采用酶联免疫吸附实验法检测血清sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平。③生存质量。治疗前后应用生存质量量表（SF-36）[6]对3组患者生理功能、躯体疼痛、社会功能、情感功能项目进行评分，每项分值为100分，分值越高，提示生活质量越理想。④不良反应。比较3组患者治疗期间骨髓抑制、恶心呕吐、肝脓肿、肺气肿、发热、静脉炎、骨痛的发生情况。⑤生存率与无复发生存率。1年后随访调查3组患者生存率与无复发生存率。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件分析数据，其中计数资料、计量资料分别采用[ 例(%)]、(±s)表示，两组间比较分别采用χ2、t检验；多组间比较分别采用单因素方差分析、χ2趋势检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效高剂量组患者临床总缓解率均高于中、低剂量组，中剂量组高于低剂量组，但经比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 3组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 血清 sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平治疗后3组患者sICAM-1、VEGF水平均显著低于治疗前，且高剂量组显著低于中、低剂量组，中剂量组显著低于低剂量组；而TGF-β1水平均显著高于治疗前，且高剂量组显著高于中、低剂量组，中剂量组显著高于低剂量组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 3 组患者血清 sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平比较 ( ±s)

表2 3 组患者血清 sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平比较 ( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05；与低剂量组比，#P＜0.05；与中剂量组比，△P＜0.05。sICAM-1：可溶性细胞间黏附分子 -1；VEGF：血管内皮生长因子；TGF-β1：转化生长因子 -β1。

组别 例数 sICAM-1(ng/mL) VEGF(ng/L) TGF-β1(ng/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后低剂量组 30 434.25±15.24 375.57±12.48* 164.24±13.27 109.54±10.32* 10.68±1.14 17.67±3.28*中剂量组 30 434.57±15.32 300.21±10.24*# 165.24±13.67 89.57±10.25*# 10.68±1.25 23.54±3.25*#高剂量组 30 435.21±15.27 247.24±9.57*#△ 165.35±13.68 75.54±5.48*#△ 10.65±1.27 40.57±6.15*#△F值 0.031 1062.779 0.061 108.755 0.006 215.296 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 生存质量治疗后3组患者生理功能、躯体疼痛、社会功能、情感功能评分均显著高于治疗前，且高剂量组显著高于中、低剂量组，中剂量组显著高于低剂量组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 3组患者生存质量评分比较( ±s , 分)

表3 3组患者生存质量评分比较( ±s , 分)

注：与治疗前比，*P＜0.05；与低剂量组比，#P＜0.05；与中剂量组比，△P＜0.05。

组别 例数 生理功能 躯体疼痛 社会功能 情感功能治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后低剂量组 30 55.39±5.58 58.15±1.75* 57.57±1.55 59.81±5.35* 50.37±3.57 60.15±1.77* 52.15±5.15 60.57±1.55*中剂量组 30 55.36±5.17 62.45±2.15*# 57.52±1.59 62.45±4.57*# 50.36±3.55 65.24±1.45*# 53.51±5.59 64.35±1.37*#高剂量组 30 55.64±5.34 77.56±5.15*#△ 57.45±1.64 75.55±1.17*#△ 50.32±3.62 71.55±1.59*#△ 53.32±5.34 72.59±1.11*#△F值 0.025 273.427 0.043 125.695 0.002 378.085 0.566 616.891 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反应治疗期间高剂量组患者不良反应总发生率高于中、低剂量组，且中剂量组高于低剂量组，但3组间两两比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 3组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

2.5 生存率与无复发生存率1年后3组患者生存率与无复发生存率比较，高剂量组高于中、低剂量组，中剂量组高于低剂量组，但经比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表5。

表5 3组患者生存率与无复发生存率比较[ 例(%)]

3 讨论

白血病最初症状是贫血，无论是在活动中还是在休息时都会感到呼吸困难，心跳加快，随着时间的推移，贫血越来越严重，患者开始出现偏瘫、意识丧失等神经系统症状。白血病原则上应尽早进行化疗，这样有助于控制肿瘤继续生长，延缓病情发展。阿糖胞苷进入机体后会快速地释放脱氨基，并且可转化为具有活性的阿糖尿苷，受到磷酸酶辅助催化的影响会形成三磷酸胞苷，阻断脱氧核糖核酸多聚酶的合成，抑制肿瘤细胞的增长[7]。

不同剂量阿糖胞苷治疗方案研究是为了了解不同剂量对患者病情的影响，以做出明确的用药标准，保证患者病情得到控制，降低药物对患者产生的不良影响。小剂量阿糖胞苷可被肝脏脱氨酶灭活，达不到较好的治疗效果，而大剂量阿糖胞苷与常规剂量相比，白血病细胞内药物浓度明显增高，对肿瘤细胞的杀伤作用增强，而且可以穿透常规剂量阿糖胞苷不易作用的血 - 脑脊液、血 - 睾等屏障部位，对髓外白血病起到一定的防治作用，但随着剂量的增加，药物的不良反应也随之增强[8]。本研究结果显示，高剂量组患者临床总有效率、不良反应总发生率均高于中、低剂量组，但差异均无统计学意义，提示不同剂量阿糖胞苷治疗均能达到较好的治疗效果，而随着剂量的增加，阿糖胞苷使用过程中会出现一系列不良反应，因此在患者服用药物后要充分考虑实际情况，做好准备工作，保证药物充分地发挥实际作用；对于生存率与无复发生存率，高剂量阿糖胞苷的治疗效果更优于中、低剂量的治疗效果。另外，高剂量组患者生理功能、躯体疼痛、社会功能、情感功能评分显著高于中剂量组、低剂量组，提示高剂量阿糖胞苷治疗白血病患者可有效提高患者生存质量。

血清sICAM-1参与肿瘤的转移和扩散，控制肿瘤细胞生长后可降低血清sICAM-1水平；VEGF是促进肿瘤生长和血管生长的因子；TGF-β1能够抑制肿瘤细胞增殖和刺激，能够刺激纤维细胞的修复[9-10]。阿糖胞苷通过抑制组蛋白去乙酰化酶，增强肿瘤细胞的分化能力，降低sICAM-1、VEGF水平，提高TGF-β1水平，从而达到抑制肿瘤转移和复发，因为肝脏脱氨酶具有灭活阿糖胞苷的作用，导致药物剂量不足而影响疗效，提高用药物剂量可使肝脏脱氨酶的活性达到饱和状态，相对灭活减少，从而达到使胞内药物浓度增加，增强抑制细胞脱氧核糖核酸合成的目的[11-12]。本研究结果显示，高剂量组患者sICAM-1、VEGF水平均显著低于中、低剂量组，且中剂量组显著低于低剂量组；而TGF-β1水平显著高于中、低剂量组，且中剂量组显著高于低剂量组，提示高剂量阿糖胞苷治疗白血病患者可促进坏死细胞凋亡，对细胞增殖有抑制作用。

综上，与中、低剂量阿糖胞苷比较，高剂量阿糖胞苷药物治疗白血病的效果更好，可抑制肿瘤细胞增殖、转移、扩散，提高患者生存质量，但其安全性不佳，临床需要对其做好预防工作。本研究样本数量有限，并且研究时间较短，后期可增加样本量对不同剂量阿糖胞苷治疗方案的生存率与无复发生存率进一步分析，确定药物使用的安全性。