氯吡格雷联合阿托伐他汀、阿司匹林治疗脑梗死的临床研究

孙为生

（宿迁市钟吾医院神经内科，江苏 宿迁 223800）

脑梗死属于神经内科常见的一种因各种原因产生局部脑组织区域血液供应障碍，发生缺氧性病变坏死、脑组织缺血等情况，进而产生偏瘫、感觉异常、语言和认知障碍等神经功能缺损表现的疾病，严重危害患者身体健康。临床常使用阿司匹林联合阿托伐他汀治疗脑梗死，其中阿司匹林通过对血小板聚集进行抑制，发挥抗血栓作用，进而缓解患者症状；阿托伐他汀具有抗血小板聚集、抗凝、预防和减轻颈动脉粥样硬化的作用，但易导致头痛、头晕、腹胀、腹痛等不良反应[1]。氯吡格雷主要通过对二磷酸腺苷与血小板的结合产生选择性抑制作用，继而对二磷酸腺苷引起的血小板活化情况进行阻断，进而抑制血小板的聚集，调节血液循环，故而常用于心脑血管疾病的治疗，且不良反应较少[2]。本研究旨在探讨脑梗死患者经氯吡格雷联合阿托伐他汀、阿司匹林治疗，对其血清同型半胱氨酸（Hcy）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、尿酸（UA）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料按随机数字表法将宿迁市钟吾医院2019年1月至2021年1月收治的100例脑梗死患者分为两组。对照组（50例）中男患者28例，女患者22例；年龄62～71岁，平均（65.42±3.17）岁；病程9～23 h，平均（17.22±3.12） h；体质量指数（BMI）17～23 kg/m2，平均（21.31±1.41） kg/m2。观察组（50例）中男患者26例，女患者24例；年龄61～74岁，平均（66.07±4.54）岁；病程 10～22 h，平均（17.31±3.15） h；BMI 18～24 kg/m2，平均（21.55±2.01） kg/m2。两组一般资料经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]中的相关诊断标准者；出现全面或局灶性神经功能缺损者；经脑部CT或MRI检查确诊为脑梗死者等。排除标准：各种血液系统疾病所致的脑梗死者；出血状态或存在出血风险者；由脑外伤、脑肿瘤、脑寄生虫病等其他疾病导致的神经功能缺损症状者等。本研究经院内医学伦理委员会批准，患者家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法入院后所有患者均进行常规检查（评估患者的身体状况与血管状态），给予营养支持、稳压、降糖等对症治疗。对照组患者在对症治疗的基础上睡前给予口服阿托伐他汀钙片[齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字H20193144，规格：20 mg/片]，40 mg/次，1次/d；阿司匹林肠溶片（Bayer AG，注册证号H20130340，规格：100 mg/片），300 mg/次，1次/d；7 d后阿司匹林肠溶片剂量改为100 mg/次，1次/d，阿托伐他汀钙片服用剂量不变。在对照组治疗的基础上，观察组患者睡前口服硫酸氢氯吡格雷片（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20000542，规格：25 mg/片），50 mg/次，1 次 /d。两组患者均给药2个月并随访6个月。

1.3 观察指标①临床疗效。治疗后6个月对两组患者进行疗效评估，其中显效：美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[4]评分减少≥ 46%，患者的临床症状得以控制，且随访6个月无复发；有效：NIHSS评分减少18%～45%，患者的临床症状得以控制，且随访6个月有复发情况但未发展为缺血性卒中；无效：NIHSS评分减少＜18%，治疗期间或治疗后6个月发展为缺血性卒中[5]。总有效率=显效率+有效率。②血清Hcy、NSE、UA水平。采集两组患者治疗前与治疗2个月后5 mL空腹静脉血，经3 500 r/min离心15 min取血清，使用高效液相色谱法检测血清Hcy，使用酶联免疫吸附实验法检测血清NSE、UA水平。③炎性因子。血清采集、制备方法同②，使用酶联免疫吸附实验法检测血清白细胞介素 -6（IL-6）、白细胞介素 -8（IL-8）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）水平。④凝血功能指标。采集两组患者5 mL空腹静脉血，其中一部分静脉血（3 mL）经抗凝处理后进行离心（转速3 000 r/min，时间5 min）取血浆，使用全自动血液分析仪检测纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）水平；另2 mL静脉血，通过全自动血液分析仪检测血小板计数（PLT）水平。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件处理数据，治疗后6个月的临床疗效为计数资料，以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；治疗前与治疗2个月后的血清Hcy、NSE、UA、炎性因子指标、凝血功能指标均为计量资料，以(±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效治疗后6个月观察组患者临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 血清学指标治疗2个月后两组患者血清Hcy、NSE、UA水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清学指标水平比较( ±s)

表2 两组患者血清学指标水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。Hcy：同型半胱氨酸；NSE：神经元特异性烯醇化酶；UA：尿酸。

组别 例数 Hcy(μmol/L) NSE(μg/L) UA(μmol/L)治疗前 治疗2个月后 治疗前 治疗2个月后 治疗前 治疗2个月后对照组 50 26.97±4.50 19.22±2.41* 18.41±6.21 10.01±2.24* 351.47±18.46 231.58±12.51*观察组 50 27.11±4.91 7.98±1.58* 17.13±6.74 8.79±1.59* 358.22±20.15 200.71±9.13*t值 0.149 27.580 0.988 3.140 1.747 14.094 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 炎性因子治疗2个月后两组患者血清炎性因子（IL-6、IL-8、TNF-α）水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清炎性因子水平比较( ±s)

表3 两组患者血清炎性因子水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。IL-6：白细胞介素 -6；IL-8：白细胞介素 -8；TNF-α：肿瘤坏死因子 -α。

组别 例数 IL-6(pg/mL) IL-8(pg/mL) TNF-α(ng/L)治疗前 治疗2个月后 治疗前 治疗2个月后 治疗前 治疗2个月后对照组 50 90.75±13.25 65.07±11.76* 33.78±4.63 25.14±3.61* 120.76±13.17 93.44±12.12*观察组 50 91.12±13.34 45.33±11.01* 34.44±5.22 19.78±2.97* 121.05±13.29 64.97±11.74*t值 0.139 8.665 0.669 8.108 0.110 11.931 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 凝血功能指标与治疗前比较，治疗2个月后两组患者血浆PT、APTT均延长，且观察组长于对照组；血浆FIB与外周血PLT水平均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者凝血功能指标水平比较( ±s)

表4 两组患者凝血功能指标水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；FIB：纤维蛋白原；PLT：血小板计数。

组别 例数 PT(s) APTT(s) FIB(g/L) PLT(×109/L)治疗前 治疗2个月后 治疗前 治疗2个月后 治疗前 治疗2个月后 治疗前 治疗2个月后对照组 50 8.14±1.15 10.98±1.73* 23.57±7.39 26.75±5.66* 4.41±1.45 3.22±0.22* 213.21±20.46192.96±17.61*观察组 50 7.97±1.23 16.55±1.34* 22.44±7.14 36.71±5.14* 4.55±1.47 2.67±0.17* 215.24±20.51181.98±17.47*t值 0.714 17.999 0.778 9.212 0.479 13.988 0.495 3.130 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

脑梗死主要是脑部供血障碍导致的神经与脑部组织的损伤，因其致死率和复发率较高，故需给予及时有效的治疗。阿司匹林是一种通过对环氧化酶（PG合成酶）产生抑制作用，进而对血小板内花生四烯酸（AA）转化为血栓素A2（TXA2）情况进行抑制，最终达到抗血小板聚集作用，但长期服用会损伤患者肝功能，出现消化道出血症状[6]；阿托伐他汀是通过抑制肝脏胆固醇的生物合成降低血胆固醇水平，可显著降低脑卒中复发风险，但长期使用会导致患者耐受性变差，影响治疗效果[7]。

在中枢神经系统中，IL-6主要由神经元和星形胶质细胞及小胶质细胞在脑缺血后迅速表达，其水平升高说明脑缺血程度越严重；IL-8水平升高会加快中性粒细胞的分化，促进脑组织细胞损伤，不利于脑梗死患者病情恢复；脑细胞发生变形或脑细胞坏死均会增加血脑屏障的通透性，使外周血中单核 - 巨噬细胞直接流入到脑组织中，从而使病灶中的TNF-α水平升高，导致患者病情加重[8]。本研究中，观察组患者血清炎性因子水平均低于对照组，提示脑梗死患者经氯吡格雷联合阿托伐他汀、阿司匹林治疗，可抑制炎症反应，控制病情进展。其原因可能为，氯吡格雷通过抑制血小板的第Ⅳ因子的释放来抑制巨噬细胞的迁移和增生，进而抑制血栓素A2、5- 羟色胺等血小板相关炎性因子的释放，最终达到抑制机体炎症反应的作用[9]。

PT、APTT是反映凝血功能的主要指标，其缩短提示脑梗死患者存在凝血因子异常促进患者梗死灶的形成与疾病进展，不利于疾病的恢复与预后；FIB水平升高可使机体血液处于高凝状态，使血流速度变慢，增加动脉粥样硬化风险，引起血管堵塞，导致脑部供血障碍。氯吡格雷中的硫酸氢氯吡格雷成分通过抑制糖蛋白复合物的活化和二磷酸腺苷与血小板受体的结合，起到抑制血小板聚集的作用，可对脑梗死患者的凝血功能进行有效改善[10]。本研究中，观察组患者临床总有效率高于对照组，血浆PT、APTT均长于对照组，血浆FIB、外周血PLT水平均低于对照组，提示脑梗死经氯吡格雷联合阿托伐他汀、阿司匹林治疗后，可对其凝血功能进行有效改善，提高临床疗效，促进病情恢复。

Hcy属于甲硫氨酸新陈代谢产生的中间代谢物，其与脑梗死的发病机制密切相关，可通过机体的氧化应激反应，损伤机体的内皮细胞，促进血管平滑肌细胞的增殖，引起炎症反应，进而使得血管壁变厚，最终导致粥样硬化斑块形成[11]；NSE是反映神经元受损情况的主要指标，一旦机体脑组织缺血、缺氧就会使得其含量增加，其水平升高表明神经元受损越严重[12]；UA通过促进低密度脂蛋白氧化、刺激自由基的生成使血小板大量聚集、血栓形成，且沉积于血管壁引起炎症反应，对血管造成损伤，从而诱导脑梗死疾病的发生、促进其病情发展[13]。血清Hcy、NSE、UA的相互作用会加快血管粥样斑块的形成，进而加重患者病情。本研究中，观察组患者血清学指标（Hcy、NSE、UA）水平均低于对照组，提示氯吡格雷联合阿托伐他汀、阿司匹林可以通过抑制血小板聚集来减少粥样硬化斑块的形成，进而减轻对患者神经功能的损伤，促进病情恢复。分析其原因可能为，氯吡格雷可以通过减少半胱氨酸蛋白酶、程序化细胞死亡分子等凋亡因子的分泌来降低神经细胞凋亡的趋势，减轻对患者神经元的损伤，进而改善脑梗死患者神经功能[14]。

综上，脑梗死患者经氯吡格雷联合阿托伐他汀、阿司匹林治疗，可有效对其神经功能与凝血功能进行改善，抑制炎症反应，从而对临床疗效进行提高，利于病情恢复，值得临床推广和应用。