中医药治疗阿尔茨海默病研究进展※

李 慧 刘文婷 刘廷辉 苏惠桃 温上彬袁 捷雷亚玲△

(1.陕西中医药大学2020级硕士研究生，陕西 咸阳 712046；2.陕西中医药大学2021级硕士研究生，陕西 咸阳 712046；3.陕西省中医医院脑病二科，陕西 西安 710003)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种不可逆的进行性认知功能和行为损害为主的临床综合征，发病呈隐匿性，病程渐进式加重，几乎占老年人痴呆的80%，也是老龄人口死亡的主要原因之一[1]。流行病学调查显示，随着年龄的增长，AD发病率逐年增长，60岁以上患病率为3.9%，约983万人，对中国及全球经济造成了严重负担[2-4]。AD是一个多因素造成的复杂疾病，目前该病具体的发病机制和病因尚不明确，现代医学研究指出多种因素(居住环境、年龄、文化程度、心脑血管疾病、APOEε4等位基因突变)[3-5]影响本病的发生、发展，对于无症状的早期AD诊断，外周血神经源性的外泌体突触蛋白有重大意义[6]，但无有效治疗方法能阻止疾病进展[7]。传统中医药治疗AD具有多靶点、多途径的优势，大量学者开展了中医药治疗本病的研究，从中草药的化学成分到中药单体、方剂等，甚至从分子机制展开研究，使得中医药治疗该病的靶点越来越明确[8-9]。兹将中医药治疗AD研究进展综述如下。

1 AD病因病机

AD属中医学痴呆、呆病范畴，最早记载于《华佗神医秘传》[10]，指出本病病机为抑郁与愤怒，为后世医家治疗该病提供了理论基础；张介宾在《景岳全书·杂病谟》中指出其病因多为郁结、思虑过多、惊恐而发为痴呆[11]；明代医家陈士铎设立了“呆病”专篇，认为其病机以“呆病成于郁”和“呆病成于痰”2种病机为主，此外陈士铎指出本病与心肾不交相关。现代以来，国家级名老中医结合临床经验，总结了对本病病因病机的独到见解，张伯礼院士指出其病因病机在于肾虚脑髓失充，其病理因素为痰瘀蕴化浊毒，败坏脑髓脑脉[12]；田金洲教授认为，本病为本虚标实之病，以肾虚髓减为本，痰浊、火热、瘀血、浊毒为标，提出补肾为第一要务[13]；常诚教授从肾虚血瘀角度探讨其病机，以肾虚髓海不足为发病之本，瘀血、浊毒互结为发病因素[14]。综上可见，国内该领域专家认为AD以肾虚髓海失养为基本病机，痰、瘀为病理因素。

2 中医药治疗AD研究现状

2.1 中医药临床研究现状 中药复方是中医辨证论治特色的体现。宋晓晨[15]总结了以补肾填髓、补肾化痰、活血化瘀、益气活血、疏肝健脾为治则等经典方剂的古今运用对比，提出采用中医经典方剂治疗AD处于优势地位，应将中药复方与现代医学相结合，以发挥其最大疗效价值。大量学者通过临床研究验证许多经典方剂改善AD症状疗效确切，如七福饮、六味地黄丸、通窍活血汤等。另外，部分中药自拟方、经方加减、中成药对AD症状改善效果明显。

2.1.1 经典方剂 七福饮源于《景岳全书》，具有健脾补气、养血滋肾作用，是治疗髓海不足型AD的经典方剂。汪国爱[16]将66例髓海空虚型AD患者随机分为2组，对照组33例予盐酸美金刚片口服治疗，治疗组33例予揿针合七福饮(药物组成：人参、酸枣仁、远志、熟地黄、炒白术、当归、炙甘草、鹿角胶、阿胶)治疗。结果：治疗组总有效率90.9%，对照组总有效率66.7%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗2年后2组远期认知功能均较本组治疗前改善(P<0.05)，且治疗组改善更明显(P<0.05)。六味地黄丸源于宋代《小儿药证直诀》，具有滋补肝肾之效。孙巧茹等[17]将84例老年痴呆症患者随机分为2组，对照组42例予脑蛋白水解物片口服，治疗组42例予六味地黄丸(药物组成：熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮)治疗。结果：治疗组治疗后简易智能状态检查量表(MMSE) 评分、日常生活能力量表 (ADL) 评分、老年临床评定量表 (SCAG) 评分均优于对照组(P<0.05)，且护理后生活质量各项指标均高于对照组(P<0.05)。通窍活血汤源于清代《医林改错》，具有活血化瘀、通窍活络功效。沈文红[18]将96例气滞血瘀证AD患者随机分为2组，对照组48例予益智四项头针，治疗组48例予通窍活血汤(药物组成：川芎、赤芍、石菖蒲、葛根、郁金、牛膝、桃仁、红花、当归、黄芪、青皮、桔梗、柴胡、炙甘草)治疗。结果：治疗组总有效率87.50%，对照组总有效率70.83%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗后治疗组记忆力、语言能力、计算力和注意力、定向力均优于于对照组(P<0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)水平高于对照组(P<0.05)，过氧化脂质水平低于对照组(P<0.05)。龟龄集源于明代嘉靖的宫廷秘药，具有补肾益气、强体健脑功效，由红参、鹿茸、海马、枸杞等20味中药组成。裴卉等[19]将348例肾虚髓减型轻中度认知障碍患者随机分为轻度认知障碍(MCI)组、AD组、血管性痴呆(VaD)组、血管性认知障碍(VCI)组4组，MCI组中治疗组34例，对照组42例；AD组中治疗组58例，对照组51例；VaD组中治疗组32例，对照组27例；VCI组中治疗组37例，对照组45例。治疗组予龟龄集胶囊及银杏叶片模拟剂治疗，对照组予银杏叶片及龟龄集胶囊模拟剂治疗。结果：治疗组总有效率55.27%，对照组总有效率54.55%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。其中AD组的治疗组及对照组治疗后MMSE评分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、阿尔茨海默病评定量表-认知项目(ADAS-Cog)评分、ADL评分、中医证候评分、神经递质血清乙酰胆碱(Ach)含量、血清细胞凋亡因子(Bax)含量均较本组治疗前改善(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P<0.05)，可见龟龄集胶囊能改善AD患者的认知功能和提高学习记忆能力。除上述经典方剂治疗AD的临床研究外，还少丹[20]、镇肝熄风汤[21]、逍遥散[22]、龟鹿二仙汤[23]、加减薯蓣丸[24]等经典方剂也具有改善AD的临床症状效果。

2.1.2 自拟方 国医大师沈宝藩认为，AD为痰瘀日久阻于脑窍，虚损久耗，导致脑脉瘀闭而发[25]。渠乐等[25]将40例AD患者随机分为2组，治疗组20例予沈宝藩自拟益智治呆方(药物组成：鹿角胶、益智、山茱萸、黄芪、熟地黄、远志、石菖蒲、当归、郁金、川芎、酒大黄)治疗，对照组20例予西医常规治疗。结果：治疗组ADL评分、MMSE评分、中医证候评分改善均优于对照组(P<0.05)。杨兴才等[26]将59例心气虚型轻度AD患者随机分为2组，治疗组31例予自拟调心方(药物组成：黄芪、石菖蒲、远志、炙甘草、柴胡)治疗，对照组28例予多奈哌齐片治疗。结果：治疗组有效率83.9%，对照组有效率57.1%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗组MMSE评分、中医证候评分改善均优于对照组(P<0.05)。孔凡存等[27]将100例轻中度AD患者随机分为2组，治疗组50例予自拟补肾活血方(药物组成：黄芪、党参、熟地黄、山茱萸、益智、石菖蒲、桃仁、莪术、枸杞子、山药、水蛭、陈皮)，对照组50例予多奈哌齐片口服。结果：治疗组MMSE评分、精神状态评分、ADAS-Cog评分均高于对照组(P<0.05)，中医证候评分低于对照组(P<0.05)。

2.1.3 中医药综合治疗 亓爱芹等[28]将70例AD患者随机分为2组，对照组35例予卡巴拉汀治疗,治疗组35例在对照组治疗基础上口服补肾益智汤(药物组成：熟地黄、巴戟天、肉苁蓉、枸杞子、淫羊藿、石斛、麦冬、茯苓、丹参、地龙、山茱萸、石菖蒲、远志、五味子、川芎、水蛭、甘草)。结果：治疗组治疗后记忆力减退、腰膝痠软、倦怠嗜卧、表情呆钝、善惊易恐、脑转耳鸣、面颊潮红等中医证候积分均较本组治疗前下降(P<0.05),而对照组仅记忆力减退明显改善(P<0.05)。2组治疗后MMSE评分、修订韦氏记忆量表(WMS)评分较本组治疗前升高(P<0.05),ADL评分、痴呆量表(Blessed-Roth)评分、ADAS-Cog评分较本组治疗前改善(P<0.05),治疗组治疗后MMSE评分、WMS评分均高于对照组(P<0.05),ADL评分、Blessed-Roth评分、ADAS-Cog评分改善均优于对照组(P<0.05)。2组治疗后血清缓激肽(BK)均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗组治疗后BK低于对照组(P<0.05)。治疗组中医疗效总有效率82.86%，对照组中医疗效总有效率62.86%,治疗组中医疗效优于对照组(P<0.05)。汪元浚等[29]将82例AD患者随机分为2组，对照组41例予盐酸多奈哌齐片治疗，治疗组41例在对照组治疗基础上加复方苁蓉益智胶囊口服。结果：2组治疗后ADL评分、MMSE评分均较本组治疗前改善(P<0.05)，治疗后治疗组ADL评分、MMSE评分改善均优于对照组 (P<0.05) ；治疗组临床总有效率90.24%，对照组临床总有效率75.61%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。文洁等[30]将60例轻中度AD患者随机分为2组，对照组30例予盐酸多奈哌齐片治疗，治疗组30例在对照组治疗基础上加用大明汤(药物组成：熟地黄、山药、山茱萸、当归、黄芪、枸杞子、茯苓、远志、鹿角胶、杏仁、紫河车、炙甘草、白术、肉桂、陈皮、杜仲、巴戟天)口服治疗。结果：2组治疗后MMSE评分均较本组治疗前升高(P<0.05),ADL评分、痴呆程度量表(CDR)评分、 ADAS-Cog评分均较本组治疗前改善(P<0.05)；治疗后治疗组MMSE评分高于对照组(P<0.05),ADL评分、CDR评分、ADAS-Cog评分改善优于对照组(P<0.05)；血清同型半胱氨酸(Hcy)水平、血清尿酸(UA)水平均低于对照组(P<0.05)。治疗组总有效率77.14%，对照组总有效率48.57%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。杨珣等[31]将55例AD患者随机分为2组，对照组25例予盐酸多奈哌齐片治疗，治疗组30例在对照组治疗基础上联合麻黄附子细辛汤加减(药物组成：附子、麻黄、细辛、干姜、肉桂、白芍、天麻、淫羊藿、巴戟天、菟丝子、枸杞子、炙甘草)。结果：2组治疗后MMSE评分、MoCA评分及ADL评分均较本组治疗前改善(P<0.05)；治疗后治疗组MMSE评分、MoCA评分及ADL评分改善均优于对照组(P<0.05)；2组治疗后患者记忆力、定向力、计算力、语言和视空间均较本组治疗前提高(P<0.05)。治疗组总有效率93.33%，对照组总有效率68.00%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。李深明等[32]将104例AD患者随机分为2组，对照组52例予盐酸多奈哌齐片治疗，治疗组52例在对照组治疗基础上联合补髓益智汤(药物组成：葛根、丹参、何首乌、女贞子、熟地黄、黄精、山茱萸、川芎、酸枣仁、石菖蒲、远志)及耳穴贴压(取肾、肝、心等穴)。结果：2组治疗后MMSE评分、ADL评分均较本组治疗前改善(P<0.05)，治疗后治疗组 MMSE评分、ADL评分改善优于对照组(P<0.05)；治疗组满意率96.15%，对照组满意率82.69%，治疗组满意率高于对照组(P<0.05)。

2.2 实验研究及分子研究现状 随着药理学、分子生物学及其他生物技术的不断丰富发展， AD的基础研究有动物实验、细胞、分子、药理机制的研究，主要集中于单味中药、药对及中药复方的研究。

2.2.1 单味中药 Rane J S等[33]研究姜黄提取物干预的AD机制体现在其对淀粉样蛋白抑制生成与促进分解、调节微管相关tau蛋白的聚集等方面。司星星[34]发现金樱子三萜类化合物通过调控丁酰胆碱酯酶(BCHE)、 β-分泌酶1(BACE1)、β-分泌酶2(BACE2)等靶向蛋白及抑制BCHE活性，保护神经细胞而治疗AD。高嵩琪[35]研究阿魏酸对AD大鼠的机制，发现其通过调节腺苷酸激活蛋白激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(AMPK/mTOR)通路，修复神经细胞损伤，改善AD大鼠症状。杨玲玲[36]发现人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg3通过上调人神经母细胞瘤细胞(NEP)表达，提高其酶活性，β淀粉样蛋白水解，保护神经细胞，发挥抗AD作用。

2.2.2 药对 孟喜胜等[37]研究梓醇-川芎嗪(熟地黄-川芎药对)干预APPswe/PS1dE9小鼠，发现该药对对AD小鼠的认知障碍改善明显，且小鼠的逃避潜伏期明显缩短，空间记忆功能和新物识别功能显著提高。管秀菊等[38]研究人参-石菖蒲药对改善AD的作用机制，发现其参与减少β淀粉样蛋白沉积，调控中枢胆碱能神经系统，抗炎，抗氧化应激，抑制神经细胞凋亡，进而改善AD的认知功能损害。杨梦琳等[39]研究石菖蒲-何首乌抗AD的作用，发现其通过抗炎、抗氧化、保护神经元、调节中枢神经递质协同增效，而达到改善AD症状的作用。

2.2.3 中药复方 黄连解毒汤清热解毒，出自《肘后备急方》，由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成，董秤均等[40]通过实验发现，黄连解毒汤通过下调炎症通路NOD样受体热蛋白结构域 3(NLRP3)的表达及下游白细胞介素1β(IL-1β)、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)表达抑制AD大鼠神经炎症，保护神经元，改善AD大鼠学习记忆功能。六味地黄丸记载于《小儿药证直诀》，有补肝肾、益精血功效，贾亚泉等[41]研究六味地黄丸对快速老化动物模型(SAMP8 AD)小鼠的作用，发现其通过调节晚期糖基化终末产物受体(RAGE)/低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)受体系统，加速 β淀粉样蛋白代谢，进而抑制血管性血友病因子(vWF)的表达，加速血管内皮生长因子A(VEGFA)、CD34 的表达，促使脑微血管再生，改善 AD小鼠脑微血管损伤，从而改善临床症状。明代《医便》收录的龟鹿二仙膏，由龟版、鹿角、枸杞子、党参组成，补益肾精，填脑充髓。祁晓鸣等[42]发现龟鹿二仙膏可降低AD模型大鼠血清血清皮质醇(CORT)，抑制海马组织炎症因子IL-6表达，调节AD大鼠代谢水平，进而改善认知障碍。四君子汤有健脾益气功效，由人参、白术、茯苓、甘草组成。吕回等[43]发现四君子汤通过下调AD大鼠IL-1β、IL-6、NLRP3蛋白、capase-1表达，上调IL-10表达，调整AD炎症代谢，提高AD大鼠记忆学习功能。王玉银等[44]研究自拟补肾益智抗衰方(药物组成：桃仁、黄精、远志、益智、枸杞子、黑芝麻、山药、莲子、陈皮、大枣、山楂)干预人淀粉样前体蛋白 695/突变型人早老素 1δE9 双转基因(APP/PS1)小鼠的作用发现，该方可调节抗 Toll 样受体 4(TLR4)、抗髓样分化因子 88(Myd88)、核因子κB(NF-κB)信号通路，进而诱导M2型小胶质细胞/巨噬细胞转化，从而进一步改善认知功能。许青等[45]观察七圣丸干预AD大鼠肠道菌群的作用，七圣丸通过调节埃希菌、志贺菌等菌群，降低神经炎症，减少β淀粉样蛋白的沉积，改善AD大鼠认知功能障碍。

3 中医药治疗AD的思考及展望

目前，临床广泛应用中医药治疗AD，基本遵循补肾填髓、复调神机的治疗原则，常见治法有补肾填髓、活血化瘀、化痰开窍、解郁安神、清热解毒等，由于AD病因病机复杂，临床多采用2种及2种以上治法联合运用，但目前对于AD的中医临床研究的投入较基础研究少，与AD病因复杂、发病机制尚不明确有关。现代医学研究更倾向于AD的发病机制研究。目前已有的临床研究中，方案设计仍存在合理性、严谨性不足的缺点，多数样本含量较小，多中心、多队列、前瞻性研究较少，对于中医药治疗AD的具体有效药物成分不清楚，只能从古籍及临床经验方中大量搜寻，加大了基础及临床研究的难度。此外，临床研究设计中疗效评价标准不一，中医药不同剂型的药效差异，中医药的依从性，以及病程较长需长期随访，这些都是中医临床研究存在的难点。

AD作为一种临床常见病，其发病率随着中国人口老龄化而急剧上升，给社会和家庭带来了沉重负担，而现代医学由于无法阐释病理机制，治疗方法多有限制。在AD诊疗方面，中医药充分发挥了辨证论治、整体调节的特色和优势，现阶段临床研究、基础研究等均取得了满意进展。但目前AD的中医临床研究质量不高，应针对性地开展多队列、大样本的前瞻性研究，结合中医研究方法，提高中医药防治AD的疗效，不断完善中医药临床研究循证医学证据的级别，以更好地发挥中医学“治未病”“辨证论治”的特色和优势。此外，应尽快阐明中医药防治AD的作用机制，以更好地服务于临床，从而全面提高中医药防治AD的临床诊疗水平。