假性甲状旁腺功能减退症1例

白 先，宋宗良

（1.陕西中医药大学，咸阳 712000；2.陕西中医药大学附属医院，咸阳 712000）

假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism，PHP）典型表现为手足麻木、抽搐，也可表现为四肢骨折、癫痫发作、自身免疫性多内分泌腺病综合征、生长发育迟缓、牙周损害、皮肤结节、心肌病等。实验室检查明确示低血钙、高血磷、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升高或正常、低尿钙、低尿磷等特点。50%的患者易出现大脑、软组织、肌腱、韧带等处磷酸钙的沉积，颅内钙化多呈多发性、对称性、多形性，依次发生在基底节区、小脑齿状核、丘脑、半卵圆中心、皮髓质交界区等[1-2]，故部分患者脑电图也可有损害表现，是导致“癫痫”样发作和智力障碍的原因。陕西中医药大学2020年5月收治PHP患者1例，现将诊治情况报道如下。

1 临床资料

患者，女，10岁零3个月，因“间断性晕厥4个月，加重1周”于2020年5月26日入院。体格检查：生命体征平稳，发育正常，智力正常，毛发分布正常，全身浅表淋巴结未触及肿大。突眼征阴性，甲状腺未扪及肿大。心肺腹无异常，无趾指畸形，四肢肌力、肌张力正常。病理反射阴性。面神经叩击征阳性，束臂加压实验弱阳性。血、尿、粪便常规正常。PTH 148.90 pg·mL-1，血钙1.49 mmol·L-1，离子钙0.75 mmol·L-1，磷2.75mmol·L-1，血磷2.57mmol·L-1，促甲状腺激素（TSH）：5.420 mIU·L-1，骨源性碱性磷酸酶（BAP）200 U·L-1，25-羟基VIT-D为16.37 mmol·L-1；微量元素：钙0.89 mmol·L-1；凝血系列：D-二聚体8.34 mg·L-1，纤维蛋白原降解产物（FDP）104.7 mg·L-1，睾酮0.21 nmmol·L-1，肝功指标无异常，自身抗体系列均提示阴性；24 h尿钾21.7 mmol，24 h尿氯144.3 mmol，24 h尿钙0.94 mmol。初步诊断：低钙血症待查、PHP。入院后给予5%的葡萄糖注射液100 mL+葡萄糖酸钙注射液20 mL输液泵静脉输液，口服给予碳酸钙D 600 mg/次（bid）、骨化三醇0.25 μg（bid）、维生素D滴剂400单位（qd）治疗后查25-羟基VITD为25.83 nmmol·L-1，钙0.89 mmol·L-1，血镁正常，PTH为148.90 pg·mL-1，24 h尿钙0.94 mmol，睾酮0.21 nmmol·L-1，双能X线吸收法测骨密度结果正常。心电图示长QTc间期。核医学SPECT甲状旁腺显像、甲状腺静态显像均未见明显异常。行双下肢动静脉B超、心脏B超、右心声学造影排除血栓可疑性，结果未见异常。经治疗后复查D-二聚体为0.57 mg·L-1、FDP为2.6 mg·L-1、D-二聚体为0.48 mg·L-1，FDP为2.1 mg·L-1，血钙为1.90 mmol·L-1，离子钙为0.95 mmol·L-1，血磷2.58 mmol·L-1，25-羟基VIT-D为17.59 nmol·L-1，PTH 156.60 pg·mL-1，患者症状明显改善，行相关基因检测示Gs蛋白α亚基（Gs proteinα subunit，GNAS）基因IA区甲基化异常。最终诊断：假性PHP（PHP-Ib型）。出院后嘱患者继续口服钙尔奇、骨化三醇、维生素D滴剂，3月后随访未再出现晕厥、抽搐症状。

2 讨论

本病与特发性PHP鉴别：特发性甲状旁减常有手足抽搐反复发作史，Chvostek征阳性、Trousseau征阳性，如有血钙降低（低于2 mmol·L-1）、血磷增高（高于2 mmol·L-1），且排除肾功能不全者，基本可以确诊。如血清PTH测定结果降低或滴注外源性PTH后尿磷与尿cAMP显著增加，可确诊。当出现颅脑广泛性钙化、Albright遗传性骨营养不良症（albright's hereditary osteodystrophy，AHO）表现时，进行PTH和微量元素测定更有利于明确诊断。

假性PHP以靶器官对PTH抵抗为主要特点，是先天性遗传基因缺陷病，主要为X性染色体显性遗传，也可为常染色体显性或隐性，临床以PTH为主的多种激素信号通路受损为特点[3-4]。该病根据注射牛PTH后尿液中的cAMP水平，把PHP分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型的尿cAMP和尿磷水平未升高，而Ⅱ型的尿cAMP升高，尿磷未升高。Ⅰ型根据临床症状和基因缺陷类型分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc三种亚型。Ⅰa型由母体GNAS基因突变导致功能缺陷引起[5]。此型发病年龄小，以癫痫样发作或双手搐搦为起病表现，存在AHO表型，除了对PTH完全抵抗外，还存在其他激素如TSH、生长激素释放激素、促性腺激素的抵抗表现。有相关研究[6]显示，遗传性GNAS突变的母亲及患有PHPⅠa型的2个儿子，在GNAS基因中鉴定出一个新的突变（c.277C＞T），哥哥从皮肤和皮下组织异位骨化发展为深结缔组织而产生的TSH抵抗，而血钙正常的弟弟对其他激素没有抵抗性，表明Ⅰa型可表现为母体镶嵌遗传。同时还发现了3个突变位点c.313delG、c.136G＞A和c.502A＞G，c.136G＞A与PTH抵抗相关，其中c.502A＞G能引起更显著的临床症状[7]。Ⅰb型起病年龄跨度较大，症状不同、家族史不明显、甲基化特异性多重连接探针扩增（MS-MLPA）发现存在GNAS基因甲基化异常或STX16基因外显子缺失[8]。根据家族史，PHPⅠb型流行病学调查分为散发性和家族性。家族性多为常染色体显性遗传，通常是由突触融合蛋白16缺失引起的[9]。散发性大多由于差异甲基化区广泛破坏引起，除了PTH抵抗的表现，可能也有亚临床或临床甲状腺功能减退症的表现[10-11]。Ⅰc是PHPⅠ的特殊亚型，无Gs或Gi缺陷，产生原因不明，临床具有明显AHO畸形及多种激素抵抗表现[12]。PHPⅡ型无明确的遗传和家族病史，在已发现的患者中，通过基因检测，发现cAMP依赖性蛋白激酶1α型调节亚基蛋白和磷酸二酯酶4D突变[13]。

假性PHP的治疗类似特发性PHP，检测、随访和优化治疗方案是治疗的关键。治疗目的是消除低钙血症所造成的临床症状，防治软组织钙化和器官功能障碍。长期口服钙剂和维生素D制剂可使病情得到控制。如果病情严重，可短期内辅以地西泮或苯妥英钠肌内注射，以迅速控制痉挛。当维生素D处于50～100 ng·mL-1时，应随机Ca/Cr水平，以防止不可逆的临床病理损害。临床、放射学和生化表现有可变性，因此，分子诊断至关重要。建议采取终生协调和多学科的方法，尽可能从婴儿早期开始，持续到整个成年期。