婴儿痉挛症国内外药物治疗的现状与研究进展

张 瑾 戎 萍

天津中医药大学第一附属医院 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300111

1 概述

婴儿痉挛症是一种灾难性的癫痫性脑病，发病率为（2～5）/10 000 活产儿。更新的一项截至2016年的Meta 分析显示，全球发病率约为0.249/1 000 活产儿［1］。在2010 年国际抗癫痫联盟的定义中，IS 定义为始于婴儿期出现的，伴脑电图高度失律，发作形式主要为成簇的癫痫性痉挛发作的癫痫性脑病［2］，其发作时主要表现为突然出现身体躯体中轴和双侧肢体近端肌肉强直性收缩，痉挛发作中屈肌痉挛较伸肌痉挛更常见，如点头、拥抱、鞠躬等，发作历时0.2 s～2 min 不等，多为成簇发作，于刚入睡或将要睡醒时出现。该病多于婴儿期发病，最常见的发病年龄是4～7 月龄。West 综合征（West syndrome，WS）属于该定义下的其中一种类型，与之区别的典型特征是伴精神运动发育倒退和脑电图高度失律［3］。然而，在最近的2017年ILAE的最新分类方法和术语定义中［4-5］，取消了婴儿痉挛症（infantile spasms，IS）这一术语，取而代之的是癫痫性痉挛（epileptic spasms），但国内外学者依旧沿用“infantile spasms”“west syndrome”，较少使用癫痫性痉挛（epileptic spasms）这一最新术语［3］，因其主要于婴儿期发病，且可以由局灶性发作转变为全面性发作，实际的临床研究和基础研究中又通常并未将IS、WS 二者严格区分，因此本文所研究的范畴为2010年ILAE定义的IS。

2 病因、发病机制及分类

IS 分为症状性和隐源性两种，其中症状性约占2/3，指有明确病因导致的IS，而隐源性约占1/3，指未发现有明确病因的IS。目前已知的IS 病因为三大类，分别为结构-代谢、感染-免疫和遗传（基因）因素，可确定的原因包括继发于围生期或新生儿缺氧缺血、撞击损伤、脑部炎症、局灶性皮质发育不良、脑室内出血、代谢疾病、畸形综合征、肿瘤或结节（结节性硬化症）和已确定的基因突变导致的脑损伤或畸形。由此可见，婴儿痉挛症的病因具有多样性，其发病机制仍尚不明确，给当前研究带来困难。

目前针对IS 的发病机制，人们提出了几种假说。（1）产前应激暴露假说［6］：在大脑畸形、缺血缺氧性脑病、遗传代谢异常或其他能够影响NMDA 受体过度表达的因素的基础上，且在孕期的负面事件条件的影响下，神经内分泌系统受到影响，改变神经递质受体的表达，导致子代海马神经元的损伤，从而引发IS 发病。（2）下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调假说：由于部分患儿对ACTH治疗敏感，故推测该病为HPA轴功能失调，CRH过度产生和释放，导致癫痫发作。（3）不同步性发育理论：IS 的发病不是某种单一的脑损伤或单一的神经生化通路异常导致的，而是由于一个或若干脑组织发育进程与脑组织整体的发育进程不同步引起的一种脑功能障碍。（4）N-甲基-D-天冬氨酸假说：某些神经生化因素导致NMDA受体过度表达，从而影响神经元的存活，改变树突、轴突的结构发育，影响突触的可塑性和神经元回路的形成，导致IS的发病。（5）5-羟色胺假说：大脑皮质的各种致痫灶（如发育不良、瘢痕、灰质异位等）使5-羟色胺能神经元通道异常持续激活，该通路上行使纹状体被异常激活，下行投射到脊髓，导致痉挛发作。（6）脑干功能障碍：大脑脑干网状结构区神经胶质细胞的增生、海绵样变等因素导致大脑皮质活动异常激活，通过皮质-脑干-脊髓束以及副神经使躯体出现强直性痉挛和点头发作。（7）大脑皮质-皮质下交互作用假说［7］：皮质本身功能障碍导致神经信息传递紊乱，导致皮质下异常电活动。（8）免疫系统功能失调假说［8］：自身的脑组织抗原经过受损的血-脑屏障进入血液后激活自身免疫系统，从而产生抗自身脑组织抗体，该抗体与脑细胞表面靶抗原发生特异性抗原-抗体反应，引发脑组织免疫损伤，导致大脑皮质致痫灶出现异常放电，从而诱发痉挛发作。（9）基因变异［9］：目前已知可能有200 多个基因参与IS 的发病，其中ARX、CDKL5、TSC1、TSC2、SCN2A、SCN8A、STXBP1、KCNQ2 等基因突变在中国汉族IS患儿中可能更常见［10-11］。

3 治疗现状

3.1 一线治疗根据2010 年美国婴儿痉挛工作组发布的共识［12］，推荐促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、皮质类固醇（corticosteroids，CTS）和氨己烯酸（vigabatrin，VGB）为IS的一线治疗方法，其中ACTH为首选。欧洲观点与其基本一致［13］，但由于氨己烯酸更为简便易用，更推荐氨己烯酸。

一般认为，作为初始治疗，激素能更快控制痉挛发作，短期疗效优于氨己烯酸，因此普遍将ACTH或糖皮质激素作为IS 的首选治疗方案。ACTH 有效率为42%～76%［14］，糖皮质激素有效率为29%～70%，不同研究结果差异较大。至于ACTH的具体剂量，2012年美国神经学会更新的指南中更推荐小剂量的ACTH（20～30 IU，相当于0.2～0.3 mg）［15］。但实际应用中并非如此，各个国家允许上市的ACTH 种类不同，因此剂量一般在0.1～1.5 mg［13，16］，多基于各自的经验进行剂量选择，目前仍有较大争议，尚无统一认识［17］。

氨己烯酸是γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的乙烯基衍生物，可作为GABA 转氨酶的竞争性抑制剂。氨己烯酸可防止GABA 分解，因此可能会增加GABA能神经抑制活性［18-19］。因此，在2009 年该药得到美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）的认定，被用于治疗IS。目前，不同的研究中有效率差异较大，一般认为氨己烯酸初始疗效略低于激素，但其长期疗效和对于合并结节性硬化的患者，氨己烯酸疗效可能更好。英国婴儿痉挛研究组织（UK Infant Spasms Research，UKISS）2005 年的研究显示，氨己烯酸有效率约为76%。然而，根据美国小儿癫痫研究联盟2016 年发布的数据［20］，氨己烯酸作为初始治疗药物，其单药有效率仅36%。2017 年，国际合作婴儿痉挛症研究组织（International Collaborative Infantile Spasms Study，ICISS）发布的一项随机、多中心、开放标签的临床研究中［21］，VGB 联合激素治疗的患者中72%临床发作完全缓解，有效率显著高于单用激素（57%），这可能是目前效果最好的治疗方案，但并未提及长期结局，如复发、认知情况。以上研究结果存在较大差异，可能是其基线水平、是否纳入结节性硬化、用药时间、用药剂量等存在差异。同时，必须注意到氨己烯酸潜在的不良反应，该药对视神经有不可逆的毒性，可能造成双侧同心视野收缩。研究表明，21%～44%的患者会出现不同程度的视野缺损［22-24］，并可能与治疗时间呈正相关［23］。此外，越来越多的证据表明，VGB可引起大脑MRI的可逆性改变，导致丘脑、基底神经节、齿状核和脑干等部位出现异常高信号［25-27］，这种影响可能对年幼的患儿风险更大［25］。动物实验表明，VGB 对未成年的大鼠（3～30 日龄）可能造成神经元的凋亡［28］，但并无与之相应的症状解释这些影响的临床意义。

根据美国小儿癫痫研究联盟2016 年发布的数据［20］，使用标准一线治疗方案进行初始治疗的患儿中，达到临床发作缓解且脑电图高度失律消失的占46%，其中2 周内对药物的初始反应率分别为ACTH 68%，OCS 56%，氨己烯酸49%，总体来说，仍有18%的患儿出现复发。此外，临床医生还会选择氨己烯酸与激素的联合治疗，但ICISS在2018年发布的研究显示［29］，氨己烯酸与激素联合治疗并不能显著改善癫痫发作或发育结果。由此可见，一线治疗方案的效果并没有预想中的好。

3.2 二线治疗临床对于一线治疗失败的患儿，通常采用二线治疗方案。二线治疗方案包括生酮饮食、吡哆醇、传统抗癫痫药等。生酮饮食被广泛应用于各种难治性癫痫患儿的治疗，因此也被尝试用于治疗IS。中国一项多中心前瞻性对照研究显示，对于一线治疗失败的IS 患儿，生酮饮食治疗效果优于对照组（调整抗癫痫药）［30］。但也有研究显示，生酮饮食可能对隐源性IS疗效更好［31］。这些研究仍缺乏高等级的证据支持，且存在长期疗效可能不佳［32］等问题，因此目前生酮饮食依旧为二线治疗方法。

在日本、芬兰等国家，推荐首先使用吡哆醇进行治疗，目的是筛选出吡哆醇依赖性癫痫患儿［33］。这类IS 患儿对吡哆醇治疗敏感，但临床较为少见。也有研究将其作为一种附加疗法［34］，联合ACTH治疗，但结果显示并无显著优势。因此，近年来吡哆醇较少作为一线治疗选择。

此外，传统抗癫痫药在临床中也会应用于IS 的治疗，如托吡酯、丙戊酸钠、唑尼沙胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪等。托吡酯单药治疗有效率9.7%～25%［35-36］，无证据表明与单用激素相比，联合托吡酯能更有效控制痉挛发作［37］。此外，目前的研究表明，托吡酯和唑尼沙胺也不能降低IS 的复发率［38］，对于一线治疗无效的IS，托吡酯和唑尼沙胺也没有显著疗效，而左乙拉西坦对隐源性IS 可能有一定效果。总的来说，对于一线治疗无效的IS，这些治疗方案的效果并不显著。

3.3 新兴疗法大麻二酚（cannabidiol，CBD）［39］是大麻的一种非精神活性衍生物，有良好的抗惊厥疗效，同时具有抗焦虑、抗抑郁、神经保护、抗炎和免疫调节作用。它能够减轻因缺血性疾病导致的脑损伤，影响突触的可塑性和促进神经元的发生，通过这些多种作用机制和药理靶点控制癫痫的发作。2018年该药（Epidiolex®）通过了美国FDA 认证，被应用于Lennox-Gastaut 综合征和Dravet 综合征的治疗，随后CBD应用于IS治疗的相关研究也逐渐展开。研究表明，CBD可能对病程较短的IS有效，而对于一线治疗失败的IS 效果较差［40］。但也有研究认为，对于一线治疗、生酮饮食、抗癫痫药等治疗失败的IS 患儿，CBD 可以有效控制发作次数，这种结果的差异可能是由于研究样本量较小，所以仍需更多临床证据支持其有效性［41］。

此外，还有一些药物被新研发出来，可能对IS的治疗有一定效果，动物实验表明，CPP-115［42］、脉冲雷帕霉素［43］可能对IS 发作控制有效，生酮饮食及菌群移植可能也会有效控制模型大鼠的痉挛发作［44］。也有初步的临床研究表明，氟桂利嗪虽不能显著改善IS 患儿的癫痫发作结果，但可能会改善隐源性IS 患儿的认知结果［45］。胰岛素样生长因子也可能参与IS患者的大脑发育［46］。此外，研究表明硫噻嗪（sulthiame）可能会对IS有效。这些药物的有效性都有待进一步的研究，需要更多的临床证据支持。

4 预后

婴儿痉挛症是一种难治的癫痫综合征。长期随访结果［47］显示，只有35%的儿童实现了2 a以上无癫痫发作，26%的患儿每日仍有癫痫发作；402 名患儿中，只有34%在一线治疗后癫痫性痉挛发作完全停止超过4 周，这些对一线治疗有初步反应的患儿中，12%的患儿在初始激素治疗超过6个月后复发；所有纳入研究的患儿中，60%向Lennox-Gastaut 综合征演变，5 a内所有类型癫痫发作的累积复发率为47%。

此外，IS带来的精神运动发育、智力障碍等预后问题也不容乐观。IS患者的神经发育结果总体较差［48］，自2004年第一个IS指南发布以来也没有改善，其中隐源性IS患儿遗留神经发育障碍的占比已达45.7%，症状性IS 患儿则达87.5%。在发展中国家，如印度，一项单中心队列研究对定期面诊的患儿进行认知评估和生活质量评估，结果显示89%的患儿处于轻度、中度、重度或极重度智力残疾，71%的儿童生活质量受损［47］。从目前的临床经验看，这类患儿即使成年，依然不能独立生活、工作，给社会带来沉重负担［49］。患儿的家属也常伴焦虑，家庭负担沉重［50］。由此可见，IS患儿不论是癫痫发作的控制、患儿日后的生长发育、智力状况、生存状况，都不容乐观。

根据国际婴儿痉挛症合作研究小组2018年的研究［44］结果，痉挛越早得到控制，其预后越好，然而目前没有任何一种治疗方案或药物可以明确改善患儿的发育结果。

5 总结与展望

婴儿痉挛症是一种罕见且难治的灾难性癫痫性脑病，总体预后不良。ACTH、糖皮质激素和氨己烯酸为一线治疗方案，尚无高等级的证据支持存在治疗IS 的特效药。即使经过治疗，仍有相当一部分患儿癫痫发作无法控制，且遗留的神经发育障碍、认知功能的损害很有可能伴随患儿终生。当前国内外的研究热点仍是多药联合治疗，控制发作为主，但由于其发病机制的复杂性，仍无突破性进展，尚未出现得到可靠临床研究证实的新药。国内外多年的研究并未突破其治疗瓶颈——控制癫痫发作、改善精神运动和智力发育结果。对于该病的长期预后，尤其是智力发育、社会交往、自理能力等涉及生存质量的问题，国内仍需进一步的研究。