难治性垂体瘤的治疗现状

孔繁一 湛清扬 王 宁

1）哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150001 2）黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150000

1 难治性垂体瘤提出的定义

大多数垂体腺瘤被认为是良性的，但一小部分腺瘤有时会表现出侵袭性的临床特征。组织学特征包括核分裂指数升高，Ki67 标记指数大于3%，免疫组织化学检测到p53 蛋白过度表达，在2004 年世界卫生组织（WHO）肿瘤分类中根据这些标准被归类为“非典型腺瘤”随后世界卫生组织（WHO）对内分泌器官肿瘤的分类于2017 年修订。不再推荐使用非典型腺瘤这一术语，具有上述特性的肿瘤被定义为侵袭性（aggressive）垂体腺瘤［1］，但此命名并不能体现其难治疗、预后差的特点，最近的研究也强调了侵袭性垂体腺瘤（aggressive pituitary adenoma，APA）和PC 之间的相似病死率［2］，故近些年，以北京协和医院为代表的国内外专家建议使用“refractory（难以治疗的）”一词来定义此类型垂体腺瘤。且正是因为难治性垂体瘤的上述特性，已成为当前神经外科及内分泌医师面临的最大挑战之一，因此综合治疗显得尤为重要。

2 替莫唑胺

目前替莫唑胺（temozolomide，TMZ）因其具有良好的疗效，作为难治性垂体瘤的一线用药，在难治性垂体腺瘤中的应用已在临床实践中根深蒂固。这种治疗方法最初揭露于2006 年的某些病例报告［3-5］。欧洲内分泌学会（european society of endocrinology，ESE）最近也发布了难治性垂体腺瘤治疗的临床实践指南，并强调了替莫唑胺作为确定的一线化疗药品［6］。但临床医生现在面临着其他困境，在手术后残留肿瘤的患者中发现阴性的组织病理学标志物（如Ki-67 15%）后，是否应该给予TMZ 仍然存在争议。其他挑战包括对治疗有反应的患者继续治疗多长时间，包括放射治疗在内的综合治疗在改善反应方面可能发挥的作用，特别是耐受性，以及在治疗停止复发后是否应重新使用TMZ。经过统计12 项涉及5 例以上患者的研究，累计患者总数为366 例，其中包括113 例患有垂体癌。虽然不同研究的随访时间和反应定义不同，但肿瘤缩小的概率在33%～87%［7］。研究发现较长的TMZ 治疗时间（超过12 个周期）与较高的生存率相关［8］。回顾性分析显示，长期治疗组（超过12个月）的存活率高于短期治疗组（1～12个月，5 a 总存活率92%比54%［7］），提示较长的治疗周期可以增加患者病情缓解的可能性。替莫唑胺与其他药物联合应用的病例也很有限，其中最常用的联合用药是卡培他滨［6-9］。该方案的结果好坏参半，与替莫唑胺单药疗法［6-10］相比，迄今为止疗效无明显改善。正在进行的两项临床试验正在评估卡培他滨和替莫唑胺联合治疗（NCT03930771）和单独Stupp 方案治疗（NCT04244708）的效果。鉴于对于在首疗程替莫唑胺治疗期间或之后进展的肿瘤，无其他循证治疗方法可用，最大化和延长替莫唑胺的疗效至关重要。近期研究也发现难治性垂体腺瘤中血管内皮生长因子的表达相对较高［11］。因此，抗血管生成剂已被用于少数侵袭性或恶性垂体瘤复发后配合tmz应用的治疗。阿帕替尼是一种小分子抗血管生成药物，其选择性地抑制VEGFR-2，也温和地抑制cKit和c-Src酪氨酸激酶，这两种酶在侵袭性垂体腺瘤中大量存在。WANG 等［12］报告1 例41 岁女性生长激素型垂体腺瘤患者，症状表现为月经紊乱和头痛。3 a多来，她接受了4 次手术和1 次立体定向放射外科手术，但效果不佳。第4 次手术的2 个月后，她开始口服替莫唑胺（200 mg，115 d，28 d）和阿帕替尼（0.425 g，每日口服）。经过1 a 的治疗，她的生长激素水平下降到正常水平，肿瘤大小缩小了90%以上。在后续31.5 个月的随访中，通过影像学或血清生长激素水平证实肿瘤未复发的迹象。替莫唑胺用于治疗难治性垂体肿瘤（refractory pituitary adenoma，APT）已使该领域的临床实践发生了革命性的变化，显著改善了临床结果和长期存活率。然而，仍有大量患者对治疗无反应，停止使用TMZ 后肿瘤复发很常见。临床医生仍然在治疗中面临许多挑战，如适当的患者选择、治疗持续时间和联合治疗的作用。在ESE对于应用替莫唑胺的最庞大的调查中显示，这种治疗只在37%的病例中展现出部分或完全的疗效，33%的患者病情稳定无进展。此外，停止治疗后，分别有25%病情完全缓解、40%病情部分缓解和48%病情稳定的患者出现恶化［9］。所以当TMZ 治疗失效后，后续治疗方案的制定非常重要。

3 二线药物替代治疗

当以TMZ为主导的治疗失败时二线药物的应用显得尤为重要。然而，国内外对于关于治疗失败患者的二线治疗数据有限。ESE最近的调查列出了许多物质（顺铂、卡铂、奥沙利铂、依泊苷、卡培他滨、5FU、阿霉素、环磷酰胺）作为二线和第三线治疗组合应用于极少数患者。如OSTERHAGE 等［13］将3 例2008—2018年接受显微镜下经蝶窦手术的侵袭性垂体腺瘤患者在标准治疗方法用尽后予以贝伐单抗治疗。但3例患者的疾病都处于晚期，均因为严重的不良反应或并发症于用药2 a相继去世，总体用药时间较短，且只有1 例患者表现出临床获益，因此不能对疗效进行总体评价。这些治疗方案除某些个案能从中获益外，大多数病例仍未得到明显改善［9］。

4 mTOR通路治疗

依维莫司（everolimus，EVE）是一种口服活性mTOR 抑制剂，被fda 批准用于治疗神经内分泌肿瘤。EVE 能与mTORC1 形成复合物，影响下游细胞活动，导致细胞周期阻滞和蛋白质合成抑制。许多研究表明EVE在体外培养的人垂体瘤和小鼠细胞系中是有效的［14-17］。DONOVAN等［18］报告了1例经6次手术、放疗、双侧肾上腺切除术和卡培他滨和替莫唑胺化疗后病情进展的促肾上腺皮质激素癌病例。由于其基因测序显示mTOR 通路中有STK11 突变，她开始服用mTOR 抑制剂依维莫司7.5～10 mg/d，同时对骨转移进行并行姑息放疗。患者病情稳定6 个月后出现恶化，并在不久后死亡。ZHANG 等人报道1例泌乳素型腺瘤，6年前接受垂体瘤切除及外照射治疗无效导致严重视野缺损，视力仅有光感，血清PRL升高至7 813，随即他开始接受依维莫司每天10 mg的实验性治疗。3个月后，患者mTOR抑制剂治疗不良反应导致血糖升高所致的精神状态改变再次入院。通过每日西格列汀（100 mg）和甘糖胰岛素（12 U）治疗后症状有所好转。复查MRI 显示肿瘤显著收缩，与依维莫司治疗前的41 mm相比，肿瘤最大尺寸缩小至38 mm。血清PRL 降至253 ng/mL（NR，3.8～18.9 ng/mL）。患者继续接受每日依维莫司（10 mg）和卡麦角林（1.5 mg）治疗，除出现了短暂性低氧和口腔溃疡等依维莫司的不良反应药物治疗效果尚可［14］。MTOR 途径参与新陈代谢、细胞凋亡和增殖［19］。MTOR 形成两个不同的功能复合体，即mTORC1，由mTOR、PRAS40 和mLST8 的调控相关蛋白组成；mTORC2，由mTOR、RICTOR、mSin1、PROTOR 和mLST8 组成。在一项对53 例垂体腺瘤的研究中，与之相比，分泌型GH腺瘤（10/14，71%）、无功能垂体腺瘤（11/33，33%）和身体对照组（1/5，20%）的mTOR通路被激活。AKT的表达和磷酸化也被报道在垂体腺瘤（n=65）中高于尸检的正常垂体组织（n=5）［20］。对95 例垂体腺瘤的进一步研究表明，mTOR 调节相关蛋白的表达与垂体瘤海绵窦侵袭呈负相关［21］。同时在小鼠乳腺癌细胞GH3 的体外研究中，我们观察到多巴胺激动剂卡麦角林和mTOR抑制剂伊维洛莫斯作为单一药物抑制GH3 细胞的增殖和PRL 的分泌，联合用药仅抑制PRL 的分泌而不能抑制其增殖［14］。MtoR在侵袭性垂体腺瘤和癌中的应用数据仍仅限于单个病例报道。未来的研究应谨慎设计为多中心试验以前瞻性的方式纳入患者，产生更有意义的数据，从而改善患者的预后。

5 放射技术的应用

通常，放射疗法是多模式治疗方法中的一种，主要目的为控制肿瘤体积。在ESE对于多个国际中心关于难治性垂体腺瘤和垂体癌的治疗统计：166例患者平均接受1.2个疗程的放疗，其中只有13例患者从未接受过放疗，而44 例患者接受了至少2 个疗程的放疗［9］。这说明了一点，虽然放射技术在治疗非难治性垂体瘤中的使用率逐渐减少，但它仍是难治性垂体瘤和癌的主要治疗方法之一。DUTTA等［22］最近报道的1 例病例可以说是难治性垂体肿瘤中放射技术治疗的典型应用，其描述了1例患有AIP突变的年轻患者，患生长激素型难治性垂体肿瘤（Ki-67 12%）并在4 岁时出现垂体卒中。患者接受了手术和奥曲肽治疗，但未控制肿瘤生长和激素分泌。随即使用替莫唑胺作为单药治疗，几个月后在贝伐单抗治疗的同时进行EBRT。这种多模式治疗局部控制了肿瘤体积的增长，但并未降低激素水平。然后加入聚乙二醇增黏剂治疗，将IGF1 水平降至正常值。替莫唑胺维持治疗38个月，贝伐单抗维持治疗35个月。最后用伽玛刀治疗残余肿瘤。在最后一次随访时，患者服用奥曲肽和聚乙二醇松，IGF-1 水平低于正常，肿瘤残余稳定，有一些坏死。在本例中采用了两种不同的放射技术作为多模式治疗的一部分，由于是辅助治疗，两种放射技术的具体治疗效果无法确定。然而，放疗技术被使用在病人治疗中，可能是基于包括放射治疗专家在内的多学科专家讨论得出的治疗方案，但单一应用放射技术治疗难治性垂体瘤的报道较为罕见，因此，很难清楚地了解其在侵袭性垂体瘤中的抗肿瘤效果，特别是与非难治性垂体瘤的经典数据相比。但在非难治性垂体瘤中，所有已发表的研究报告了肿瘤体积控制的总有效率仅为50%～97%［23］。所以在大多数情况下，辐射技术仅仅作为多模式治疗的一部分时这种方法被证明是有效的，但与其他伴随的方法相比，辐射技术本身在整体疗效中起到的具体作用无法确定。

6 传统药品的发展

传统药物近些年的发展也给难治性垂体瘤的治疗带来一些转机。多受体靶向生长抑素跨膜受体（somatostatin transmembrane receptor，SSTR）配体帕瑞肽可与正常或肿瘤垂体细胞g 蛋白偶联SSTRs结合，抑制激素分泌和细胞生长。与第一代生长抑素类似物（lanreotide 或奥曲肽）优先结合SSTR2 不同，pasireotide具有更宽的结合谱和更高的SSTR 1、3和5 受体的体外亲和力（分别是30、5 和40 倍），而对SSTR 2受体的亲和力更低（2.5倍）［24］，LASOLLE等［16］报告了1例泌乳素巨腺瘤，在患病24 a间经历超过2次垂体手术和各种多巴胺激动剂治疗后，其泌乳素水平仍在升高。对肿瘤标本的再次调查时发现其有丝分裂计数增加同时拥有生长抑素受体的相关表达。于是其团队进行生长抑素受体配体帕西肽60 mg/28 d 的治疗试验使催乳素在1 个月内恢复正常，3 个月后停用卡麦角林。随后7 a 将帕西肽的剂量减少到每5 周20 mg，其催乳素随访中仍保持正常。MRI显示在随访期间肿瘤大小稳定，并有坏死转变的迹象。同时也存在prl 腺瘤使用DAS 和二甲双胍治疗8～14个月的系列病例后PRL水平正常化和肿瘤显著缩小的报道［25］，但上述药物与其他药物联合治疗难治性垂体瘤尚未有病例报道，是否有效还有待确定。

7 免疫配点抑制剂

伊匹单抗（ipilimumab，IPI）和纳武单抗（nivolumab，NIV）是检查点抑制剂（immune checkpoint inhib⁃itor，ICIs），nivolumab 可以抑制程序性细胞死亡1（PD-1），PD-1是一种表达在免疫细胞上的跨膜蛋白，可抑制T细胞对肿瘤细胞的破坏。IPI可抑制细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的作用，使CT⁃LA-4免疫响应下调［26］。CTLA-4 和PD-1 在垂体腺瘤中均有表达［27-29］。这被认为是免疫疗法有助于治疗垂体瘤的一种机制。CAMILLE 等［30］报道了2 例病例，例1 为acth 腺癌，例2 为侵袭性催乳素瘤，2例患者每3 周用IPI（1 mg/kg）和NIV（3 mg/kg）治疗1次，然后用NIV（每2周3 mg/kg）维持治疗。例1血浆ACTH从13813 pg/mL降至841 pg/mL，在IPI和NIV的联合放疗后，垂体大小从37 mm×32 mm×41 mm降至29 mm×23 mm×42 mm，原有的肝转移灶缩小（最大的从45 mm降至14 mm）或消失，但同时出现新的11 mm的肝转移灶，在2020年4个月的最后一次随访中，血浆ACTH水平稳定（1 530 pg/mL），但高于同年2月份（1 250 pg/mL）。患者于随访4 d 后死于不明原因。例2在ICIs治疗2个周期后病情出现恶化，垂体大小由38 mm×42 mm×26 mm增至53 mm×57 mm×44 mm，催乳素水平由4 410 ng/mL 增至9 840 ng/mL，后因严重的不良反应放弃免疫疗法。故目前为止，还没有足够的数据能够对ICIs治疗垂体癌和侵袭性垂体腺瘤的疗效做出任何正式的结论，也没有足够的数据证明哪些亚组的患者会有反应，ICIs仅能作为一种有希望的治疗选择。但最近对垂体腺瘤肿瘤的研究表明，对于以前接受过替莫唑胺等传统化疗的患者来说，ICIs可能特别有希望，因为传统化疗的管理可诱导体细胞超突变，这将使ICIS更有效［31］。最近对Pit⁃NETs免疫肿瘤微环境的计算机分析还显示，功能性皮质激素肿瘤的CD8+T淋巴细胞浸润率高于生长激素、催乳素、促甲状腺激素和无功能PitNETs，这表明功能皮质激素肿瘤可能比其他PitNet 亚型更容易受到ICIs的影响［32］。到目前为止，只有2例促肾上腺皮质细胞肿瘤接受了ICIs 治疗的报告［31-32］。与上文2例病例统计后发现出现部分反应的2 例都是以前接受过多种常规化疗（包括多个疗程）的癌症，而2例导致疾病进展的病例都是侵袭性垂体瘤，以前只接受过一个疗程的替莫唑胺治疗。与此同时，从对其他癌症的研究中发现的改善ICIs疗效的潜在线索正在开展，并将为接受此类治疗的患者带来更好的结果。

8 总结与展望

在难治性垂体瘤治疗方面，替莫唑胺是唯一正式推荐的化疗药物，尽管使用了最佳的治疗方法。肿瘤中也只有不到一半对其有反应。由于缺乏足够的循证数据，治疗通常也不会一帆风顺。传统手术治疗效果欠佳，在国内一项垂体癌术后患者情况统计中显示，5 人平均生存时间约10 个月。但国内也有过3 d-space序列类似新技术在术前评估切除侵袭性较高的垂体腺瘤的应用且效果良好，有望作为难治性垂体腺瘤手术切除的常规术前准备。所以当团队中没有处理这些罕见肿瘤的经验时，治疗方案的制定是更具挑战性的。不幸的是，难治性垂体腺瘤的临床经验积累速度很慢，而且并不总是来自临床试验。这一领域的临床试验通常规模较小，但来自大型系列和协作研究的数据，如ESE调查，可能非常有用。在我们看来，难治性垂体腺瘤和垂体癌亟待解决的重要方面包括确定未来攻击行为的早期预后标志，治疗反应的标志，以及最佳治疗时间、顺序和组合。目前以替莫唑胺为主导疗法的难治性垂体瘤治疗虽然颇有成效但仍拥有许多缺陷及发展空间。随着目前药物的研究深入以及各种新式疗法的问世，将为广大难治性垂体瘤患者的生活质量及预后带来极大改善。