2型糖尿病周围神经病变病人甲状腺激素及抗体表达水平变化的研究

杨玮，张倩为，陈巧云，任婷婷，张佳华，索丽霞

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是2 型糖尿病最常见的慢性并发症之一，约50%的糖尿病病人会合并DPN。由于其临床表现症状具有异质性和不典型性，常与其他神经病变症状相混淆。目前，研究发现DPN 的发生可能与多元醇通路的激活、炎症及脂代谢异常、胰岛素信号受损、氧化应激等因素有关，但具体发病机制仍不完全清楚［1］。甲状腺激素作为激素，可调节机体的生长发育、基础代谢等活动［2-3］，与2型糖尿病有不可分割的联系。甲状腺疾病同属内分泌代谢异常性疾病，与糖尿病关系密切［4］。而国内外针对甲状腺功能状态对DPN 病人病情评估及预后判断研究较少。本研究旨在探讨DPN 病人甲状腺功能异常的患病率、性别差异、影响甲状腺激素水平变化的因素等。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018 年12 月至2019 年12 月于上海健康医学院附属嘉定区中心医院内分泌科住院的2 型糖尿病病人260 例。其中，对照组为单纯2 型糖尿病病人132 例，观察组为2 型糖尿病伴周围神经病变128 例。纳入标准：均符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准，糖尿病周围神经病变诊断参照《中国糖尿病周围神经病变诊断和治疗共识》［5］中的相关标准。排除标准：（1）糖尿病急性并发症或其他内分泌疾病史病人；（2）认知功能障碍病人；（3）肿瘤病人；（4）同时接受其他研究的病人；（5）妊娠期或哺乳期病人。两组间性别、年龄、病程及体质量指数（BMI）等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究通过上海健康医学院附属嘉定区中心医院医学伦理委员会审核批准（院字〔2018〕6 号），所有研究对象或其委托代理人均知晓本研究相关内容自愿参与并均签署知情同意书。

表1 2型糖尿病260例一般资料的比较

1.2 研究方法收集两组病人的血压、糖尿病病程、测量身高、体质量，计算体质量指数（BMI）等数据，两组病人均于清晨空腹采集静脉血。全自动生化仪测定空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（日立7600 全自动生化仪，日立公司）；高效液相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c）（Variant Ⅱ糖化血红蛋白分析仪，美国BIO－RAD公司）；电化学发光法检测促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）、促甲状腺激素受体抗体（TR-Ab）（德国罗氏生化免疫分析仪）。

1.3 甲状腺功能异常的诊断标准

1.3.1 甲状腺功能亢进症 不明原因的体质量下降、低热、腹泻、心动过速、心房纤颤、肌无力、月经紊乱等症状；具备高代谢症候群及相应体征，且具有TSH降低及TH升高［6］。

1.3.2 甲状腺功能减退症 分为临床型甲状腺功能减退症和亚临床型甲状腺功能减退症。临床型甲状腺功能减退症，是指甲状腺激素游离T3、游离T4 低于正常值，而促甲状腺激素TSH 高于正常值；甲状腺功能减退症，是指游离T3、游离T4 在正常值范围之内，而促甲状腺激素TSH有所增高［7］。

1.4 统计学方法采用SPSS 18.0 软件进行统计分析。服从正态分布的连续性变量用表示，不服从正态分布的连续性变量用M（P25，P75）表示。两组间对比用独立t检验或Mann-WhitneyU检验。分类变量用频数及百分数表示，组间比较用χ2检验或Fisher 确切概率法。Spearman 相关分析FT3、FT4、TSH 与其他指标的相关性，多元逐步回归分析FT3与FT4 的影响因素。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组甲状腺激素水平比较观察组甲状腺功能异常的患病率为26.56%，男性为52.94%，女性为47.06%。其中亚临床甲状腺功能减退症最高，为16.41%，男性为42.86%，女性为57.14%；甲状腺功能亢进症为2.34%，均为男性；亚临床甲状腺功能亢进症为1.56%，均为男性；临床甲状腺功能减退症为0.78%，均为女性。对照组甲状腺功能异常的患病率为18.18%，男性为58.33%，女性为41.67%。其中亚临床甲状腺功能减退症最高，为9.85%，男性为46.16%，女性为53.84%；甲状腺功能亢进症2.27%，其中男性为25%，女性为75%。观察组TSH 高于对照组（P＜0.05），观察组FT3 低于对照组（P＜0.05）。两组FT4、TG-Ab、TPO-Ab、TR-Ab 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 2型糖尿病260例甲状腺激素水平比较/

表2 2型糖尿病260例甲状腺激素水平比较/

注：TSH 为促甲状腺激素，FT3 为游离三碘甲状腺原氨酸，FT4为游离甲状腺素，TG-Ab 为抗甲状腺球蛋白抗体，TPO-Ab 为抗甲状腺过氧化物酶抗体，TR-Ab为促甲状腺激素受体抗体。

2.2 观察组不同性别亚组一般情况与生化水平比较观察组中女性亚组TG-Ab、HbA1c 高于男性亚组（P＜0.05）。两亚组间年龄、病程、BMI、TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TR-Ab、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C均差异无统计学意义，详见表3。

表3 2型糖尿病260例男女性病人一般情况与生化水平比较

2.3 FT3、FT4、TSH 与其他指标的相关性分 析Spearman 相关分析显示，FT3 与BMI 呈正相关（P＜0.01），与年龄、HbA1c 呈负相关（P＜0.01）；FT4 与年龄、病程呈负相关（P＜0.05），与TPO-Ab 呈正相关（P＜0.01）；TSH 与任何指标均不相关（P＞0.05），详见表4。

表4 2型糖尿病260例FT3、FT4、TSH与其他指标的相关性分析（r）

2.4 多元逐步回归分析FT3 的影响因素以FT3为因变量，以年龄、BMI、HbA1c 为自变量，采用逐步回归法，构建多元线性回归模型，发现年龄、BMI 与HbA1c是FT3的影响因素，详见表5。

表5 2型糖尿病260例多元逐步回归分析FT3的影响因素

2.5 多元逐步回归分析FT4 的影响因素以FT4为因变量，以年龄、病程、TPO-Ab 为自变量，采用逐步回归法，构建多元线性回归模型，发现TPO-Ab 是FT4的独立影响因素，见表6。

表6 2型糖尿病260例多元逐步回归分析FT4的影响因素

3 讨论

作为临床上内分泌系统常见的两类疾病，2 型糖尿病与甲状腺疾病之间的相关性愈发受到关注。我国是糖尿病高发国家，据统计患病率高达11%［8］。近半数的糖尿病病人会进展为DPN，DPN 是2 型糖尿病病人常见的微血管并发症，微血管病变是由于微血管网与毛细血管在长期糖环境下导致的微血管内皮受损，最终导致一系列微循环异常的情况［9-10］。DPN发病时间长、预后极差。有研究表明在2 型糖尿病病人中有更高的甲状腺功能异常患病率，而甲状腺功能与DPN 有无相关性需要进一步研究［11］。

本研究发现无论观察组还是对照组，亚临床甲状腺功能减退症的患病率都最高，且观察组TSH 明显高于对照组。由于亚临床甲状腺功能减退症的诊断取决于正常TSH 上限，也就意味着TSH 正常上限水平在2 型糖尿病DPN 并发症中可能发挥作用，提示TSH 可作为2 型糖尿病合并DPN 风险的预测指标。TSH 可由于脂质代谢紊乱［12］、内皮功能障碍［13］、氧化应激［14］及胰岛素抵抗等机制促进DPN的发生与发展。也就是说随着TSH 越往参考值的上限接近，DPN 的患病风险越高。这与陈国兰等［15］研究的2 型糖尿病病人中有较大比例为亚临床甲状腺功能异常结论相一致。

在观察组中，我们还发现女性亚组的TG-Ab、HbA1c 高于男性亚组，提示女性糖尿病病人较男性病人更易出现甲状腺的免疫紊乱。符合慢性淋巴细胞性甲状腺炎的流行病学特点，女性多于男性［16］。究其原因是机体长期处于高血糖状态，其胰岛素的缺乏会导致甲状腺摄碘率的降低，进而甲状腺功能和结构更易受到破坏有关，而TG-Ab 的增高则是慢性淋巴细胞性甲状腺炎的重要指标之一［17］。

本研究发现FT3 与BMI 呈正相关，且多元逐步回归分析结果证实BMI是FT3的风险因素之一。脂肪组织可分泌瘦素等物质，对中枢及外周脱碘酶的活性有调节作用，影响血清甲状腺激素T4 向T3 的转化，而随着BMI 的上升，血清T4 向T3 的转化增强。临床上，也有研究证明甲状腺功能改变与BMI改变间的密切关联［18］。通过对原发病的治疗，FT3会逐渐恢复正常，因此控制DPN 的进展，改善机体血糖，是降低甲状腺疾病风险的重要路径［19］。此外，本研还发现，FT4 与TPO-Ab 呈正相关，且是FT4的独立影响因素，提示TPO-Ab 可以作为预测和诊断DPN 病人合并甲状腺疾病重要指标之一。TPOAb是甲状腺微粒体抗原大蛋白质的主要成分，促进甲状腺激素T4的合成，表明甲状腺自身抗体对甲状腺疾病的发展有着重要意义，这与范媛媛等［20］研究结果相一致。

本研究也存在一定局限性。首先，观察人群以本地汉族人群为主，不具有广泛的代表性；其次，研究对象进行的甲状腺功能评估，无法避免其他因素对其影响；再者，我们并未对病人进行随访，尚不明确甲状腺激素替代治疗后DPN 症状是否得到改善。

综上所述，血糖控制效果不佳与胰岛功能异常是DPN 进展的关键，也是导致甲状腺疾病发生的影响因素。甲状腺功能状态对DPN 病人病情的评估、预后具有重要意义，DPN 并发甲状腺疾病更易于引发其他系统的疾病。通过降低BMI，进行有效控糖，可以延缓DPN 进程，从而有利于减少甲状腺疾病及各类并发症的发生。