木丹颗粒联合膦甲酸钠治疗带状疱疹的疗效观察

刘冬冬 范团起 赵晓芳

郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450014

带状疱疹是一种由水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）在体内从潜伏状态被再激活而引起的累及皮肤和神经的疾病，最主要的临床表现为红斑、水疱、丘疱疹和严重的神经痛［1-2］，这种疼痛症状通常表现神经受影响部位的连续或间歇性烧灼样或电击样疼痛。带状疱疹与基础疾病也存在密切的关联，伴恶性肿瘤、免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染［3］、糖尿病［4］和肿瘤坏死因子-α抑制剂［5-6］治疗的患者中带状疱疹的发生率增加。带状疱疹在大多数患者中，睡眠和社会活动会受到影响，严重者导致睡眠障碍、抑郁、慢性疲劳等。作为一种皮肤科的常见病、多发病，由于常常伴随明显的疼痛症状，不同程度导致了患者的生活质量下降，此外，带状疱疹的复发也是个值得引起重视的问题。据国内外研究显示，免疫功能正常的人群带状疱疹的终生复发的发生率在1%～6%，并且复发通常发生在最初发作后的数年［7-8］。因此需要及时、有效的控制病情的进展，对于病情较重的患者尽早开始全身性抗病毒药物治疗。其治疗旨在减轻带状疱疹急性期的疼痛，限制带状疱疹的程度和持续时间，并预防或减轻疼痛（包括后遗神经痛）以及其他急性和慢性并发症［9］。通常患病人群年龄较大且虚弱，常伴多种基础疾病，因此，治疗过程中尽量避免系统用药产生的不良反应显得尤其重要［10］。我科于2019-01—12采用木丹颗粒与膦甲酸钠联合用药治疗63例带状疱疹，取得较好效果，为以后的临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2019-01—12于郑州大学第二附属医院皮肤科治疗的带状疱疹63 例患者。纳入标准：（1）病程7 d 内，发病以来未经任何内服、外用抗病毒药物治疗的成年患者。（2）均与患者本人签署知情同意书表示其自愿参与本次调查研究。排除标准：（1）对本研究相关药物及其成分过敏者；（2）1 个月内应用过免疫抑制剂或糖皮质激素者；（3）伴严重基础疾病如心、肝、肾、血液系统疾病者；（4）妊娠及哺乳期妇女。将入选的63 例患者随机分为2 组，其中对照组29例，男13例，女16例；年龄25～75（52.35±15.25）岁，病程3～7（3.02±1.26）d；治疗组34 例，男16例，女18 例；年龄27～74（53.13±12.26）岁，病程2～6（2.82±1.26）d。2 组患者的一般资料如年龄、性别、病程、病情严重程度等方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法对照组静滴注膦甲酸钠氯化钠注射液（商品名可耐，连云港正大天晴医药有限公司，250 mL，每瓶3.0 g，），1次/d，连用7d ；治疗组在对照组基础上加用木丹颗粒（咸阳步长制药集团）口服，7 g/次，3次/d，连用4周。2组治疗期间均口服甲钴胺片、维生素B1片辅助治疗。

1.3 评估指标

1.3.1 评判标准：以患者的自觉症状（疼痛或瘙痒）和体征（红斑、水疱、丘疱疹等）来进行评分，此两项指标的评估采用4级评分法：0级=无，1级=轻度，2级=中度，3级=重度。止痛时间表示疼痛明显减轻或消失的时间；止疱时间表示原有水疱体积无增大、无新发水疱出现的时间；结痂时间表示水疱开始干涸、结痂的时间。疗程结束后未痊愈的患者继续进行随访观察。

1.3.2 疗效指标：疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。以疗效指数为判定依据，痊愈即为皮疹完全消退，仅留干燥痂皮或色素沉着，局部疼痛或瘙痒消失，疗效指数为100%；显效即为皮疹大部分消退，疼痛或瘙痒基本消失或较前明显减轻，疗效指数为≥70%；有效即为皮疹部分消退，局部疼痛或瘙痒减轻，疗效指数为30%～69%；无效即为皮疹消退<30%或加重，局部疼痛或瘙痒无减轻，疗效指数<30%。总有效率=痊愈率+显效率。观察并记录无新发水疱出现（止疱）、水疱全部干涸结痂（结痂时间）、疼痛或瘙痒消失或较前有明显减轻（止痛）。自治疗之日起，随访4周，观察并记录后遗神经痛的发生率。同时观察药物的不良反应。

1.4 统计学方法采用SPSS l9.0 统计学软件对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗后临床疗效的比较治疗组临床总有效率为91.17%，对照组为65.51%，2 组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 2组患者治疗后疗效比较 ［例（%）］Table 1 Comparison of efficacy after treatment in the two groups ［n（%）］

2.2 2 组患者治疗过程中自觉症状、体征改善的时间比较治疗组患者止疱、皮疹结痂、止痛时间均短于对照组，2 组相比差异均有统计学意义（均P<0.05）；治疗组后遗神经痛的发生率低于对照组，2组相比亦差异有统计学意义（P<0.05）。见表2

表2 2组患者治疗过程中自觉症状、体征改善的时间比较Table 2 Comparison of the time of improvement of symptoms and signs during treatment in the two groups

2.3 不良反应治疗组1例出现胃肠道不适，1例头晕；对照组2例出现胃肠道不适。均未影响治疗。

3 讨论

带状疱疹病毒是一种双链DNA 病毒，亦是引起儿童期常见疾病水痘的病原体。典型的皮疹表现为沿单侧神经节段分布的红斑、簇集水疱。如皮疹呈现非典型表现，可进行VZV IgG和IgM滴度的血清学检测，而VZV DNA的PCR检测更为敏感。据国外研究统计，在2000年代初接种疫苗之前，超过90%的成年人体内会检测出VZV血清反应阳性［11］。水痘发作之后，宿主的免疫系统清除了体内大部分的病毒，然而在某些外周和中枢神经的神经节中，该病毒感染人体后潜伏在感觉神经节中保持休眠状态，一旦病毒被重新激活，它就会沿着受累的神经传播，到达被神经支配的相应区域形成以红斑、水疱等为表现的皮疹。由于周围和中枢神经的传导功能受损，从而产生程度不同的神经痛［12-13］。同时由于病毒的损伤，受影响的神经节段神经元的敏感度增强［14］。

据统计显示在50岁以上成年人群中的患病风险明显增加，这可能与年龄增长导致的免疫衰老相关，尤其是当同时患有其他疾病时、应用免疫抑制类药物时使得细胞介导的免疫力进一步降低［15］。如治疗不及时，该病引发的疼痛症状可持续长达3 个月以上，即形成带状疱疹后遗神经痛，这也是带状疱疹最为常见的长期并发症［16］。据国内外研究统计，这种后遗神经痛也是呈现年龄依懒性的，发病率在50 岁以后急剧增加。在60 岁以上的患者中，约20%的并发症持续超过1年［17］。与其他神经性疾病不同，带状疱疹后遗神经痛的诊断相对简单，带状疱疹的发作是诊断的先决条件。当既往发生单侧典型皮疹后，皮疹区域或附近出现持续性≥3个月的异常性疼痛、感觉异常、瘙痒和（或）痛觉过敏即可诊断。目前公认的带状疱疹发展为带状疱疹后遗神经痛的危险因素包括年龄、严重的免疫抑制、存在前驱期、发病期间剧烈的疼痛、眼部受累和伴有糖尿病［18］。目前无理想的治疗方法，其确切的发病机制和有效治疗的发展已成为亟待解决的问题。目前治疗疱疹的主要目的为减少疼痛，诱导快速愈合，避免并发症。安全有效的抗病毒疗法用于治疗疱疹，降低了后遗神经痛的风险。中医作为祖国医学的瑰宝，数千年来一直用于临床治疗包括带状疱疹在内的各类疾病，也在治疗带状疱疹中具有其独特的经验，在缓解神经病变疼痛方面发挥了作用。中医称本病为“蛇串疮”、“蜘蛛疮”，中医病因病机主要是湿热毒邪郁结，肝失疏泄，脾失健运，气血运行不畅，阻塞气机，不通则痛。该病中老年人好发与中老年人群身体虚弱，脏腑功能不佳，阴失濡润，阳失温熙相关［19］。中医理论基础即是通络、活络、活血化瘀，治疗重点即驱除病原体，协助调节气血循环，促进皮疹消退及伤口愈合［20］。木丹颗粒是益气活血的经典代表药物，可起到益气行滞、通络止痛、活血祛瘀的功效。还有研究证实，木丹颗粒可通过影响神经组织 Na+-K+-ATP酶的代谢及神经组织中环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的含量从而产生修复神经的作用［21］。临床中木丹颗粒广泛用于糖尿病周围神经病变的预防和治疗，研究表明其通过调整影响神经代谢物质水平、修复受损神经、提高神经传导速度、解除机体疼痛症状和改善微循环等综合作用，从而延缓或逆转糖尿病周围神经病变的发生发展［22］。因此，从理论上，木丹颗粒亦可用于带状疱疹病程中缓解疼痛、修复神经的治疗。但至今尚无木丹颗粒应用于带状疱疹治疗的报道。

研究表明，在带状疱疹皮疹出现的72 h 内系统抗病毒治疗，可减轻急性期的疼痛、促进皮疹快速愈合，降低并发症的发生率和严重程度［23-24］。长久以来以更昔洛韦等为代表的一类核苷类化合物成为临床常用治疗带状疱疹的首选用药［25］。它能通过在机体内迅速抑制病毒DNA 链合成而对水痘-疱疹病毒产生快速抑制作用，同时又对病毒的活性成分进行快速效灭活［26］。但这类药物最常见的不良反应就是中性粒细胞减少症和血小板减少症，其他不良反应包括血清肌酐，肝酶和胆红素升高。患有肾功能衰竭的成年人出现头痛、发热和皮疹，有动物研究报告提示致癌性、致畸性和性腺毒性［27］。而另一点需要引起重视的就是其耐药性，研究发现耐药性是由于编码病毒DNA聚合酶的基因突变导致［28］。由于该类药物的不良反应、耐药性以及特殊人群用药的禁忌，亟需有新型的抗病毒药物应用于临床。膦甲酸钠作为一种新型的抗病毒药被FDA 批准用于抗病毒治疗［29］。它（商品名可耐）是一种焦磷酸盐类似物，选择性地和可逆地与病毒DNA 聚合酶位点结合，通过非竞争性地方式阻断病毒DNA 聚合酶的磷酸盐结合位点，从而抑制DNA 链进一步拉长，抑制病毒DNA 合成，从而起到广谱抗病毒作用［30］。SNOECK 等认为，对免疫力低下、器官移植或癌症患者、对阿昔洛韦及其同类药物耐药的患者，推荐使用膦甲酸钠治疗。诸多学者已经报道膦甲酸钠用于临床治疗带状疱疹疗效确切，显效迅速，治愈率高，且耐药率极低。但肾脏损害是该药的最主要不良反应，致病机制为膦甲酸钠经肾脏代谢的过程中产生结晶，通过直接细胞毒性机制诱发肾小管间质损伤，从而导致肾功能受损［31］，药物诱发的毒性程度与所使用的剂量直接相关。但研究表明，这种损伤是可逆性的，通过在输注药物之前和之后用盐水水合，通过保持输注速率不超过每分钟1 mg/kg，可以将不良的代谢变化降至最低，从而明显降低肾毒性［32］。另一个重要的不良反应就是电解质紊乱，通常表现为低钙和低镁血症［33］。低钙血症可能是由于膦甲酸钠和钙离子复合物的形成导致，也可能是由于膦甲酸钠引起的低镁血症导致低钙血症的发生。严重时可导致系统性不良事件如心律失常的发生。然而用药前完善各项检查即可最大程度上避免该类不良反应的发生。此外可见的不良反应如恶心等其他胃肠道症状，可以通过充分水化、降低药物输液率来有效缓解。笔者通过充分水化、缓慢静滴的方法降低肾毒性，本次研究中未有肾功能受损的病例发生。

木丹颗粒与膦甲酸钠联合用药治疗带状疱疹，获得满意疗效。治疗组和对照组的不良反应发生率无显著性差异，且均无严重不良反应。其联合用药治疗带状疱疹能有效控制皮疹、缓解疼痛或瘙痒症状，从而提升患者的生活质量，可为临床工作提供参考。