某院全科医学科药物潜在相互作用横断面调查

李媛媛，孙晓东

(廊坊市人民医院药学部,廊坊 065000)

药物相互作用(drug-drug interactions，DDIs)是指患者同时或先后使用2种或以上药物、食物或某些食品添加剂后出现的相互作用，DDIs可使某些药物疗效或不良反应增加，也可使某些药物的疗效或不良反应减轻[1]。研究表明，大部分DDIs对患者的治疗产生不利影响，如药物疗效减弱、药物不良反应增加、医疗费用增加、治疗失败甚至可能导致患者死亡[2]。本研究主要探讨可能会引起疗效减轻或不良反应增加的潜在药物相互作用(potential drug-drug interactions，pDDIs)。由于全科医学科就诊患者常年龄较大、基础疾病较多、存在多种器官功能障碍等，需要多种药物联合治疗，因此发生pDDIs的风险较高。DDIs是诱发药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的主要原因之一[3-4]，了解哪些药物易发生pDDIs及发生频率、严重程度、危险因素等，可帮助医务工作者在工作中注意鉴别并及时干预pDDIs，提高患者用药安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集某三甲医院全科医学科病区2021-08—2021-09月所有住院患者的用药医嘱。纳入标准：年龄≥18岁、住院期间至少使用2种或以上药物。中成药、中草药和局部使用的药物(雾化吸入剂、软膏剂、滴眼剂等)不纳入本次研究。患者的用药医嘱、人口统计学特征等信息均从医院HIS系统中获得。

本次研究共纳入135例患者临床资料，其中男77例(57%)，女58例(43%)；60岁以上99例(73.3%)，平均(69.24±14.0)岁；有5种以上疾病的107例，使用10种以上药物的97例，每位患者住院期间平均使用药物(13.55±7.2)种；住院时间≥7 d的107例，平均住院时间(11.67±7.0)d。

1.2 方法

应用丁香园用药助手分析pDDIs，这是一款临床常用的用药专业软件，数据持续更新中[5]。本研究中对药物医嘱中pDDIs鉴别、严重性分析和潜在影响分析均来自丁香园用药助手(12.9)药物相互作用数据库。依据其严重程度分为轻度、中度、严重和禁忌4个等级，禁忌：禁止同时使用；严重：可能会危及生命，必须要同时使用时需要医疗干预来减少或避免严重不良反应；中度：可能潜在加重患者病情和/或需要更改治疗；轻度：将限制临床效果，但一般不需要对治疗作出重大改变。依据参考文献质量分为高中质量、低质量、极低质量和未确认4个等级，高中质量：对照研究明确确立了相互作用存在；低质量：文档强烈建议相互作用的存在，但缺乏良好对照研究；极低质量：可用文档不佳，但药理学或/和临床实践中疑似存在相互作用可能性；未确认：未知。本研究拟分析性别、年龄、并存疾病、使用药物种类数和住院时间与pDDIs发生的相关性。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 性别、年龄、并存疾病等与pDDIs发生的相关性

通过丁香园用药助手分析，104例(77%)患者存在pDDIs，并存疾病、使用药物种类和住院时间与pDDIs发生存在相关性(P<0.05)(表1)。

表1 性别、年龄、并存疾病等与pDDIs发生的相关性(n)

2.2 中度、严重和禁忌pDDIs

共审核住院医嘱3 455条，存在pDDIs共390个(禁忌5个，严重92个，中度223个，轻度70个)，丁香园用药助手为390个pDDIs给出了文献证据分级。根据软件中文献质量分级，除未确认质量分级的pDDIs，有临床意义的(禁忌、严重和中度)pDDIs共128个，其中禁忌5个，严重63个，中度60个。结合严重程度和文献证据分级，排名前五的pDDIs为氯吡格雷&瑞舒伐他汀、氯吡格雷&氟伐他汀、阿司匹林&氨氯地平、阿司匹林&氯吡格雷、阿司匹林&美托洛尔(表2)。

表2 全科医学科患者常见pDDIs发生情况、严重分级、证据分级及潜在风险

3 讨 论

全科医学科作为三级综合医院的必备科室，住院患者病种包括各个系统常见病、多发病，多病共存现象常见[6]。

pDDIs发生率和使用药物数量显著相关，每多使用一种药物，pDDIs发生概率增加约一倍[7-8]。目前，性别是否与pDDIs相关尚存争议。Rafiei等[9]研究发现，ICU男性患者pDDIs发生风险更高；而Lima等[10]的研究则得出相反结论，他们发现相较于男性患者，女性患者更容易发生pDDIs；本研究结果未显示性别之间存在差异(P>0.05)，与部分研究结果相同[11-12]。关于pDDIs与患者并存疾病之间的关系，目前研究结果基本一致[2，11-12]，患者并存疾病越多使用药物越多，发生pDDIs可能性则越高[13]。本研究结果表明，患者住院时间越长pDDIs风险越高，与幸晓琼等[14]研究结果基本一致，可能因住院时间越长的患者病情越复杂，所需药物种类越多，发生pDDIs可能性越高。

本研究中，pDDIs主要涉及氯吡格雷和阿司匹林，氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，属于前体药物，需在体内氧化生成2-氧基-氯吡格雷，继之水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生物)，此硫醇衍生物可迅速、不可逆地与血小板受体结合，抑制血小板聚集[15]。口服氯吡格雷后在肠道吸收，约85%的药物经酯酶CES1水解为无活性的酸衍生物，仅15%受肝细胞P450系列酶(cytochrome P450，CYP)的调控，通过氧化、水解两步反应转化为有活性的代谢产物，其中CYP2C19在氯吡格雷活化过程中起主要作用，其次为CYP3A4。瑞舒伐他汀和氟伐他汀同属于他汀类药物，作用于3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶，可竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性。水溶性他汀(瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀)主要通过CYP2C9代谢，但一项Meta分析显示[16]，不同途径代谢的他汀类药物与氯吡格雷联用对血小板最大聚集率和主要不良心脑血管事件的影响组间差异无显著性。

阿司匹林能抑制前列腺素合成，具有解热、镇痛、抗炎作用，是一种传统非甾体抗炎药。小剂量阿司匹林具有抗血小板聚集作用，是心脑血管疾病预防的基本药物之一[17]。氨氯地平是一种钙离子拮抗剂，能选择性抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌，对血管平滑肌细胞的作用要比心肌细胞作用强。早期研究显示[18]钙离子拮抗剂可抑制血小板聚集从而减少血栓形成。氯吡格雷可显著抑制ADP和胶原介导的血小板聚集作用。血小板作为体内重要的血液成分，主要功能是凝血。美托洛尔为选择性的β1受体阻滞剂，其对心脏β1受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β2受体产生作用所需剂量；但随剂量增加，β1受体选择性可能降低。有研究显示[19]β受体阻滞剂的降压作用与内源性前列腺素有关，阿司匹林作用于环氧合酶，抑制前列腺素合成，美托洛尔与阿司匹林合用可能导致美托洛尔的降压作用减弱。

本研究中，全科医学科住院患者pDDIs发生率高，可能因患者年龄较大，并存疾病较多，常需要多种药物联合治疗。有研究[20]证实，临床药师的药学干预可降低DDIs发生率，因此，全科医学科更需专业临床药师参与到临床治疗团队，对pDDIs识别与监测，增加用药安全性。本研究为回顾性研究且病例数较少，结果可能存在偏差，仍需多中心大样本数据支持结论，保证患者用药安全。