胡小春, 刘时武, 滕丽峰, 叶 丛, 张如俊
(海南省人民医院心血管内科, 海南 海口 570311)
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是慢性呼吸道疾病,蛋白酶的失衡、氧化应激以及炎症反应等与之发病具有密切关系[1]。COPD后期多数伴有肺动脉高压,严重者会造成肺心病、心力衰竭,甚至导致死亡。研究显示,COPD并发重度肺动脉高压者具有更高的致死率,是一项重要的预后指标,对其研究具有重要意义[2]。有研究认为,其是COPD的另一种表型,并提出多种治疗方案[3]。关于肺动脉高压的治疗,目前学术界推荐使用靶向药物单一疗法作为一线治疗方案,若患者对单一药物反应不理想,则可联合用药[4]。在使用单一药物治疗中,以往我们针对本科室COPD并发重度肺动脉高压者治疗时,单纯采用曲前列尼尔注射液,发现疗效较为局限,因此认为选择联合用药将更加有利于控制症状。前列环素类似物具有血管扩张的作用,长期静脉给予依前列醇是治疗肺动脉高压最早应用的有效方法。但是由于该类药物化学性质不稳定,半衰期短,在应用方面受到一定限制。曲前列尼尔半衰期长,在改善肺动脉高压患者运动能力方面有显著效果。沙美特罗替卡松可以对β2受体产生长效激动作用,能保持至少12h的支气管扩张效果。本研究探讨曲前列尼尔联合沙美特罗替卡松的治疗效果,从而为临床联合治疗提供更多依据,具体报告如下。
1.1一般资料:选择我院2018年1月至2021年1月收治的COPD合并重症PAH患者147例进行研究。纳入标准:①符合COPD诊断标准,PAH诊断参照美国胸科医师学会(ACCP)PAH标准[5];②mPAP≥45mmHg;③近期无严重呼吸系统感染;④无肺结核病史;⑤签署知情同意书,自愿参与本次研究。排除标准:①合并重要脏器疾病;②血栓病史;③合并血液系统、肿瘤疾病。本研究经医院伦理委员会批准[2018(伦理审批)第(34)号],采用随机数字表法进行简单随机分组,共分为研究组和对照组两组,研究组77例,对照组70例,两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05),有可比性,具体见表1。PAH诊断标准:①海平面状态安静时超声心动图肺动脉收缩压>30mmHg,或mPAP>25mmHg;②CT示主肺动脉宽度≥28.6mm、右肺动脉≥24mm、左肺动脉≥28mm;③X线示右下肺动脉主干≥15mm;④心电学诊断符合Bernard标准2条以上阳性。
表1 两组患者一般资料比较
1.2方法:给予两组患者低流量吸氧治疗,大于15h/d,嘱患者进行戒烟,练习腹式呼吸,2次/d,20min/次,同时进行低中强度体育锻炼。对照组在此基础上,给予曲前列尼尔注射液(CORPERATION公司,美国)治疗,皮下输注泵给药,初始剂量以患者体质量计算,每天0.625ng·kg-1·min-1,根据病情调整剂量,最高增至8.75ng·kg-1·min-1,最低减至0.3ng·kg-1·min-1,本研究中对照组最终平均给药剂量(2.03±0.45)ng·kg-1·min-1,研究组平均给药剂量(2.06±0.44)ng·kg-1·min-1,在此基础上,研究组联合应用沙美特罗替卡松粉剂(Glaxo Wellcome Production,批号 H20180423),1吸/次,2次/d。治疗疗程20d。
1.3观察指标
1.3.1临床疗效:①显效:呼吸症状缓解≥2个级别;②进步:呼吸症状缓解≤1个级别;③无效:症状无改善。总有效率=(显效+进步)/n×100.00%。
1.3.2肺功能指标:仪器使用ST-150肺功能仪,检测两组治疗前后FEV1%pred和FEV1/FVC。
1.3.3采用酶联免疫法测定两组治疗前后血浆中一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)、可溶性鸟苷酸环化酶(cGMP)、腺苷酸环化酶(cAMP)含量。
1.3.4血清炎性因子水平:采用酶联免疫吸附法检测两组治疗前后血清Apelin、hs-CRP、TNF-α水平。
1.3.5不良反应:观察两组治疗期间不良反应发生情况。
2.1两组患者临床疗效比较:研究组与对照组总有效率分别为93.51%和78.57%,差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。
表2 两组患者临床疗效比较n(%)
2.2两组患者治疗前后肺功能指标比较:治疗前两组肺功能指标比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组FEV1/FVC和FEV1%pred均较治疗前升高,差异具有统计学意义(P<0.05),研究组治疗前后差值高于对照组治疗前后差值(P<0.05),见表3。
表3 两组患者治疗前后肺功能指标比较
2.3两组治疗前后血浆NO、ET-1、cGMP、cAMP水平比较:两组治疗前四项指标比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组ET-1均低于本组治疗前,NO、cGMP、cAMP均高于本组治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05),且研究组治疗前后NO、ET-1、cGMP、cAMP差值均高于对照组差值(P<0.05),见表4。
表4 两组治疗前后血浆NO ET-1 cGMP cAMP水平比较
2.4两组治疗前后血清炎症因子水平比较:治疗前,两组各项炎症因子指标比较,差异无统计学意义(P<0.05),治疗后两组hs-CRP、TNF-α均低于本组治疗前,Apelin均高于本组治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05),且研究组治疗前后hs-CRP、TNF-α、Apelin差值均高于对照组差值(P<0.05),见表5。
表5 两组治疗前后血清炎症因子水平比较
2.5不良反应:研究组与对照组不良反应发生率分别为10.39%和8.57%,差异无统计学意义(P>0.05),见表6。
表6 两组不良反应发生情况比较n(%)
COPD具有较高的发病率,已经成为21世纪一项严重的公共卫生问题和社会的沉重负担。合并肺动脉高压的COPD患者具有更高的死亡率,且肺动脉高压程度与死亡率有正相关关系[6]。本研究将曲前列尼尔、沙美特罗替卡松联合应用进行研究。在肺功能指标方面,治疗后两组FEV1/FVC和FEV1%pred均较治疗前升高,差异具有统计学意义(P<0.05),研究组治疗前后差值高于对照组治疗前后差值(P<0.05)。分析原因,可能是联合用药进一步提升支气管舒张效果,并使作用时间延长。谢焕章[7]等在应用曲前列尼尔联合沙美特罗替卡松治疗肺动脉高压时,监测发现,两种药物的联合应用,延长有效血药浓度维持时间,药物发挥了充足的作用。治疗后两组ET-1均低于本组治疗前,NO、cGMP、cAMP均高于本组治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05),且研究组治疗前后NO、ET-1、cGMP、cAMP差值均高于对照组差值(P<0.05)。ET-1和NO的协调分泌可以维持肺循环正常高排低阻。PAH患者的肺血管内皮细胞对ET-1的生成具有促进作用,抑制NO合成酶的活性,造成了NO对ET-1的负反馈作用降低,造成肺血管持续收缩以及细胞的增殖,这是COPD导致PAH的根本原因。本研究发现,联合用药降低了ET-1水平,提高了NO、cGMP、cAMP水平,沙美特罗替卡松的该种效果具体机制尚不清楚,也可能是本研究样本量有限,存在偏倚。在炎症因子方面,治疗后两组hs-CRP、TNF-α均低于本组治疗前,Apelin均高于本组治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05),且研究组治疗前后hs-CRP、TNF-α、Apelin差值均高于对照组差值(P<0.05)。有研究表明,COPD合并PAH患者的血清Apelin水平下降[8]。本研究结果提示联合用药可有效抑制COPD并PAH患者的炎性因子释放,缓解气道高反应性,分析机制,可能和沙美特罗替卡松的支气管扩张作用有关,且具有抗炎效果,同时可以对炎性因子的生成产生抑制作用,有显著抗炎作用。此方面,俞洋[9]等也有研究,其发现,在应用沙美特罗替卡松后,在对COPD患者炎症因子的抑制方面具有显著效果,与本研究结论一致。
本研究局限性:①本研究纳入样本量较小;②本研究仅治疗21d即进行疗效评价,由于时间限制,观察时间短,在下步研究中,可建立远期随访机制,从而更加全面评价该治疗方案的效果和价值。综上所述,曲前列尼尔联合沙美特罗替卡松治疗COPD合并重症肺动脉高压具有显著疗效,在提升肺功能、降低炎症反应方面具有较大优势,适合推广应用。